DOC-MEK: STUDIO RANDOMIZZATO, IN DOPPIO CIECO, DI FASE II DI DOCETAXEL IN COMBINAZIONE O NO A SELUMETINIB NEL MELANOMA AVANZATO BRAF ‘WILD-TYPE’

Le opzioni di trattamento per i pazienti con melanoma BRAF ‘wild-type’ rimangono al momento limitate. Selumetinib, un inibitore di MEK 1/2, abbassa i livelli di pERK indipendentemente dallo stato di mutazione BRAF e NRAS, e la combinazione con docetaxel ha mostrato sinergia in modelli di xenotrapianto. Scopo dello studio, pubblicato sulla rivista Annals of Oncology, era valutare l’efficacia e la sicurezza di selumetinib e docetaxel nel trattamento di prima linea di pazienti con melanoma avanzato BRAF ‘wild-type’. In questo studio multicentrico, in doppio cieco, di fase II, i pazienti con melanoma BRAF ‘wild-type’ sono stati randomizzati (1:1) a docetaxel e selumetinib o placebo. Docetaxel (75 mg/m²) è stato somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli, mentre selumetinib (75 mg) o placebo è stato assunto per via orale due volte al giorno fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Lo stato di mutazione NRAS del tumore è stato analizzato retrospettivamente e correlato agli ‘outcome’ del trattamento. Gli 83 pazienti sono stati randomizzati a docetaxel e selumetinib (n = 41) oppure a docetaxel e placebo (n = 42). L’hazard ratio (selumetinib : placebo) della PFS è risultato pari a 0,75 (IC 90%: 0,50 – 1,14; p = 0,130), con una PFS mediana di 4,23 mesi (IC 90%: 3,63 – 6,90) nei pazienti trattati con docetaxel e selumetinib e di 3,93 mesi (IC 90%: 2,04 – 4,16) in quelli trattati con solo docetaxel. I ricercatori della Oxford University Hospitals NHS Trust non hanno osservato differenze significative della sopravvivenza globale e il tasso di risposta obiettiva è risultato pari al 32% con selumetinib vs 14% con il placebo (p = 0,059). In un’analisi retrospettiva di sottogruppo, lo stato di mutazione NRAS non ha mostrato impatto significativo sugli ‘outcome’ clinici nei due bracci di trattamento. Docetaxel e selumetinib potrebbero essere dunque somministrati efficacemente ai pazienti con melanoma metastatico, sebbene la combinazione sia stata meno tollerata del trattamento con solo docetaxel. In conclusione, la combinazione di docetaxel e selumetinib non ha mostrato alcun miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione, rispetto a docetaxel, sebbene un numero maggiore di pazienti abbia manifestato una risposta alla terapia di combinazione. Gli autori non hanno trovato evidenza per supportare l’utilizzo della mutazione NRAS come base per la selezione dei pazienti eleggibili alla combinazione dell’inibitore MEK con la chemioterapia.

DOC-MEK: A double blind randomized phase 2 trial of docetaxel with or without selumetinib in wild-type BRAF advanced melanoma. Annals of Oncology 2014 Feb 24 [Epub ahead of print]