DIFETTI DI ‘DNA-REPAIR’ E OLAPARIB NEL TUMORE PROSTATICO METASTATICO

Il tumore della prostata è una patologia eterogenea, ma i trattamenti attuali non si basano sulla stratificazione molecolare. Ricercatori di Regno Unito e Stati Uniti hanno ipotizzato che i tumori prostatici metastatici, resistenti alla castrazione, che presentano difetti di ‘DNA-repair’, potrebbero rispondere all’inibizione della poli(adenosin difosfato [ADP]-ribosio) polimerasi (PARP) con olaparib. Gli autori hanno condotto uno studio di fase II, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi testo), in cui i pazienti con tumore prostatico metastatico, resistente alla castrazione, sono stati trattati con olaparib in compresse al dosaggio di 400 mg x 2 volte al giorno. Endpoint primario era il tasso di risposta, definito sia come una risposta obiettiva secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), ver.1.1, o come una diminuzione dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) di almeno il 50% oppure come una riduzione confermata del numero di cellule tumorali circolanti da 5 o più cellule/7.5 ml di sangue a meno di 5 cellule/7.5 ml di sangue. Sui campioni delle biopsie tumorali richieste sono stati condotti sequenziamento target di nuova generazione, analisi dell’esoma e del trascrittoma e PCR digitale. In totale sono stati arruolati 50 pazienti; tutti avevano ricevuto un precedente trattamento con docetaxel, 49 (98%) erano stati trattati con abiraterone o enzalutamide e 29 (58%) con cabazitaxel. Dei 49 pazienti che potevano essere valutati, 16 hanno manifestato una risposta (33%, intervallo di confidenza [IC] 95%: 20 – 48), di cui 12 hanno ricevuto il trattamento in studio per più di 6 mesi. Il sequenziamento di nuova generazione ha identificato delezioni omozigote, mutazioni deleterie o entrambe le alterazioni nei geni ‘DNA-repair’, che includevano BRCA1/2, ATM, geni dell’anemia di Fanconi e CHEK2 in 16 dei 49 pazienti che potevano essere esaminati (33%). Di questi 16 pazienti, 14 (88%) hanno manifestato una risposta a olaparib, compresi i 7 pazienti che mostravano perdita di funzione del gene BRCA2 (4 con perdita somatica biallelica e 3 con mutazioni germinali) e 4 dei 5 con aberrazioni ATM. La specificità della suite di biomarcatori era pari al 94%. Anemia (verificatasi in 10 dei 50 pazienti, 20%) e fatigue (in 6 pazienti, 12%) erano gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni. I risultati erano consistenti con quanto precedentemente osservato con olaparib. In conclusione, il trattamento con l’inibitore di PARP, olaparib, in pazienti il cui tumore prostatico non rispondeva più ai trattamenti standard e che presentano difetti nei geni ‘DNA-repair’ ha portato a un elevato tasso di risposta.