COMBINAZIONE DI VEMURAFENIB E COBIMETINIB NEL MELANOMA CON MUTAZIONE BRAF

È stato ipotizzato che la combinazione dell’inibizione BRAF e MEK possa migliorare gli ‘outcome’ clinici dei pazienti con melanoma, prevenendo o ritardando l’esordio della resistenza osservata con gli inibitori BRAF, somministrati in monoterapia. Questo studio randomizzato di fase III, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine, ha valutato la combinazione dell’inibitore BRAF vemurafenib con l’inibitore MEK cobimetinib. Ricercatori europei (in Italia, i gruppi dell’Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale di Napoli, dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese di Siena e dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo), in collaborazione con colleghi australiani, russi e statunitensi, hanno randomizzato a vemurafenib e cobimetinib (gruppo di combinazione) oppure a vemurafenib e placebo (gruppo di controllo) 495 pazienti con melanoma precedentemente non trattato, inoperabile, metastatico o localmente avanzato, positivo alla mutazione BRAF V600. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, valutata dallo sperimentatore. I risultati indicano una sopravvivenza mediana libera da progressione di 9,9 mesi nel gruppo di combinazione e di 6,2 mesi in quello di controllo (hazard ratio di morte o progressione della malattia 0,51, intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,39 – 0,68; p < 0,001). Il tasso di risposta completa o parziale nel gruppo di combinazione è risultato del 68%, rispetto al 45% nel gruppo di controllo (p < 0,001), che includeva tassi di risposta completa pari al 10% nel gruppo di combinazione e al 4% in quello di controllo. La sopravvivenza libera da progressione, valutata con revisione indipendente, era simile a quella valutata dallo sperimentatore. Analisi ad interim della sopravvivenza globale hanno mostrato tassi di sopravvivenza a 9 mesi dell’81% (IC 95%: 75 – 87) nel gruppo di combinazione e del 73% (IC 95%: 65 – 80) in quello di controllo. La combinazione di vemurafenib e cobimetinib è stata associata a una più alta, anche se non significativa, incidenza di eventi avversi di grado 3 o superiore, rispetto a vemurafenib e placebo (65 vs 59%), ma non è stata osservata differenza significativa sul tasso di interruzione del farmaco in studio. Il numero di tumori cutanei secondari era più basso con la terapia di combinazione. In conclusione, l’aggiunta di cobimetinib a vemurafenib è stata associata, in questo studio, a un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600, a spese di un leggero incremento della tossicità.

Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. New England Journal of Medicine 2014 Sep 29 [Epub ahead of print]