COMBINAZIONE DI VEMURAFENIB E COBIMETINIB NEL MELANOMA CON MUTAZIONE BRAF

Si è ipotizzato che l’inibizione combinata di BRAF e MEK possa migliorare gli ‘outcome’ clinici dei pazienti con melanoma prevenendo o ritardando l’esordio della resistenza osservata con gli inibitori di BRAF, quando somministrati in monoterapia. Questo studio randomizzato di fase III, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi testo), ha valutato la combinazione dell’inibizione BRAF, con vemurafenib, e dell’inibizione MEK, con cobimetinib. Ricercatori europei, australiani, russi e statunitensi, hanno randomizzato a vemurafenib e cobimetinib (gruppo di combinazione) oppure a vemurafenib e placebo (gruppo di controllo) 495 pazienti con melanoma inoperabile, precedentemente non trattato, localmente avanzato o metastatico, positivo alla mutazione BRAF V600. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata dall’investigatore. I risultati di questo studio indicano una sopravvivenza mediana libera da progressione di 9.9 mesi nel gruppo di combinazione e di 6.2 mesi in quello di controllo (hazard ratio di morte o progressione della malattia 0.51, intervallo di confidenza [IC] 95%: 0.39 – 0.68; p < 0.001). Il tasso di risposta completa o parziale nel gruppo di combinazione è risultato pari al 68%, rispetto al 45% nel gruppo di controllo (p < 0.001), che includeva tassi di risposta completa del 10% nel gruppo di combinazione e del 4% in quello di controllo. La sopravvivenza libera da progressione, valutata con revisione indipendente, era simile a quella valutata dall’investigatore. Analisi ad interim della sopravvivenza globale hanno mostrato tassi di sopravvivenza a 9 mesi dell’81% (IC 95%: 75 – 87) nel gruppo di combinazione e del 73% (IC 95%: 65 – 80) in quello di controllo. La combinazione di vemurafenib e cobimetinib è stata associata a un’incidenza più alta, anche se non significativa, di eventi avversi di grado 3 o superiore, rispetto a vemurafenib e placebo (65 vs 59%) ma non è stata osservata differenza significativa nel tasso di interruzione del farmaco in studio. Il numero di tumori cutanei secondari era ridotto con la terapia di combinazione. In conclusione, l’aggiunta di cobimetinib a vemurafenib è stata associata, in questo studio, a un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600, a spese di un lieve incremento della tossicità.

Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, Atkinson V, Liszkay G, Maio M, Mandalà M, Demidov L, Stroyakovskiy D, Thomas L, de la Cruz-Merino L, Dutriaux C, Garbe C, Sovak MA, Chang I, Choong N, Hack SP, McArthur GA, Ribas A. New England Journal of Medicine 2014 Sep 29 [Epub ahead of print]