COMBINAZIONE DI NIVOLUMAB E IPILIMUMAB VS MONOTERAPIA NEL MELANOMA NON TRATTATO

Nivolumab (un inibitore del checkpoint PD-1, programmed death 1) e ipilimumab (un inibitore del checkpoint CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) hanno mostrato attività complementare nel melanoma metastatico. In questo studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, nivolumab da solo o in associazione a ipilimumab è stato confrontato con ipilimumab da solo in pazienti con melanoma metastatico. Ricercatori europei (in Italia, i gruppi dell’Istituto Oncologico Veneto di Padova, Istituto Europeo di Oncologia di Milano, Ospedale Universitario di Siena e Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale di Napoli), statunitensi, canadesi e australiani hanno randomizzato (1:1:1) 945 pazienti non pretrattati con melanoma inoperabile in stadio III o IV a solo nivolumab, alla combinazione di nivolumab e ipilimumab o a solo ipilimumab. La sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale erano endpoint co-primari: nello studio pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi testo) sono tuttavia presentati solo i risultati di sopravvivenza libera da progressione. La sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata di 11.5 mesi (intervallo di confidenza [IC] 95%: 8.9 – 16.7) con nivolumab e ipilimumab, rispetto a 2.9 mesi (IC 95%: 2.8 – 3.4) con solo ipilimumab (hazard ratio di morte o progressione di malattia 0.42, IC 99.5%: 0.31 – 0.57; p < 0.001), e di 6.9 mesi (IC 95%: 4.3 – 9.5) con solo nivolumab (hazard ratio rispetto a solo ipilimumab 0.57, IC 99.5%: 0.43 – 0.76; p < 0.001). Nei pazienti con tumori positivi al ligando di PD-1 (PD-L1), la sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata di 14.0 mesi sia nel gruppo randomizzato alla combinazione nivolumab-ipilimumab che in quello con solo nivolumab, ma nei pazienti con tumori negativi a PD-L1 la sopravvivenza libera da progressione era più lunga con la terapia di combinazione che con solo nivolumab (11.2 mesi, IC 95%: 8.0 – non raggiunta; vs 5.3 mesi, IC 95%: 2.8 – 7.1). Gli eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento si sono manifestati nel 16.3% dei pazienti trattati con solo nivolumab, nel 55.0% di quelli inclusi nel gruppo di combinazione nivolumab-ipilimumab e nel 27.3% del gruppo che ha ricevuto solo ipilimumab. In conclusione, nei pazienti con melanoma metastatico non pretrattato, nivolumab da solo o in combinazione con ipilimumab ha offerto una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga di ipilimumab, somministrato in monoterapia. Nei pazienti con tumori negativi a PD-L1, la combinazione del blocco di PD-1 e CTLA-4 è risultata dunque più efficace di uno dei due farmaci da solo.
“Il melanoma metastatico – spiega il dottor Pier Francesco Ferrucci, co-autore dello studio e Direttore dell’Unità di Oncologia del Melanoma, Istituto Europeo di Oncologia, IEO, di Milano – è sempre stato considerato la palestra ideale per studiare i farmaci che agiscono su specifici snodi del sistema immunitario (checkpoint) e si suppone siano capaci di riattivarlo. In questo studio pubblicato sul NEJM si confronta l’efficacia di due anticorpi monoclonali utilizzati separatamente – ipilimumab e nivolumab – rispetto alla loro associazione. Entrambi hanno la funzione di attivare la risposta immunitaria dell’organismo contro la diffusione del tumore, ma in due momenti diversi e agendo su due molecole diverse, CTLA4 e PD1. Per questo è possibile associarli sfruttandone il possibile effetto sinergico. Da un punto di vista clinico, infatti, i due farmaci associati si sono dimostrati capaci di togliere i freni inibitori al sistema immunitario, rendendolo capace di agire sia in periferia che direttamente sulle cellule tumorali”.
“Il risultato ottenuto, soprattutto se verrà confermato con i dati di sopravvivenza, è straordinario se pensiamo che fino a pochi anni fa il melanoma avanzato non aveva cura. L’applicazione dei nuovi farmaci immunoterapici (insieme e forse più delle cosiddette terapie target) ha radicalmente modificato la storia clinica di questa malattia, con un 25/30% di casi, definiti con il termine di lungo sopravviventi, che forse possono essere guariti. Purtroppo la tossicità derivante dall’associazione – continua Ferrucci – è decisamente più significativa rispetto alla monoterapia, ma è interessante sottolineare che non sono stati riportati nuovi tipi di complicazioni. Gli eventi avversi sono gli stessi già sperimentati dai pazienti con il solo ipilimumab e nivolumab, quindi sappiamo come prevenirli e trattarli, anche se sono sensibilmente più numerosi in termini di grado 3-4 e di percentuale assoluta”.
“Adesso, in parallelo agli studi di efficacia, dobbiamo cercare di identificare biomarcatori che possano permetterci di selezionare i pazienti con maggiore probabilità di risposta. In questo studio, abbiamo analizzato l’espressione di PDL1 (ligando di PD1) come parametro di riferimento ed abbiamo visto che identifica i pazienti maggiormente responsivi al nivolumab. In un altro studio coinvolgente molti centri italiani, ci siamo invece soffermati a studiare come identificare i pazienti responsivi ad ipilimumab. L’identificazione di biomarcatori – conclude il dott. Ferrucci – potrà facilitare il compito degli oncologi nella scelta della strategia da seguire, limitando tossicità inutili ai pazienti e costi difficilmente sostenibili per il sistema sanitario nazionale e aprendo la strada alla vera oncologia personalizzata”.