COMBINAZIONE DI EVEROLIMUS CON TRASTUZUMAB E PACLITAXEL COME TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA PER LE PAZIENTI CON TUMORE MAMMARIO AVANZATO HER2-POSITIVO: STUDIO MULTICENTRICO, RANDOMIZZATO, DI FASE III, IN DOPPIO CIECO, BOLERO-1
L’inibizione di mTOR contrasta la resistenza a trastuzumab causata da iperattivazione del sistema PIK/AKT/mTOR a causa della perdita di PTEN, rendendo i tumori caratterizzati da assenza di PTEN nuovamente sensibili a trastuzumab. Lo studio BOLERO-1 ha valutato l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di everolimus a trastuzumab e paclitaxel nel trattamento di prima linea delle pazienti con tumore mammario avanzato HER2-positivo. In questo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, le pazienti sono state arruolate in 141 centri di 28 Paesi. Le pazienti eleggibili dovevano avere età ≥ 18 anni, presentare tumore mammario avanzato HER2-positivo valutato nel centro, con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 – 1, in assenza di un precedente trattamento con trastuzumab o chemioterapia per il tumore avanzato entro 12 mesi dalla randomizzazione, malattia misurabile con i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) o lesioni ossee in assenza di malattia misurabile, precedente trattamento sistemico per la malattia avanzata, eccetto la terapia endocrina. Le pazienti sono state randomizzate (2:1) con sistema vocale interattivo e via web a ricevere 10 mg everolimus una volta al giorno per os o placebo, in associazione a trastuzumab settimanale per via endovenosa alla dose di carico di 4 mg/kg al giorno 1, seguita da dosi settimanali di 2 mg/kg in ogni ciclo di 4 settimane, e paclitaxel per via endovenosa alla dose di 80 mg/m2 ai giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 4 settimane. La randomizzazione è stata stratificata secondo un precedente uso di trastuzumab e la presenza di metastasi viscerali. Le pazienti e i ricercatori erano in cieco ai trattamenti assegnati: l’identità delle terapie sperimentali era nascosta riguardo all’uso di everolimus e placebo che erano identici per confezionamento, etichettatura, aspetto e schedula di somministrazione. I due obiettivi primari erano la sopravvivenza libera da progressione valutata dal ricercatore nell’intera popolazione dello studio e nel sottogruppo di pazienti con tumore mammario con recettori ormonali negativi al basale; quest’ultimo gruppo è stato aggiunto durante lo studio, prima di rivelare la randomizzazione e basandosi su nuovi risultati clinici e biologici di studi pubblicati nel frattempo. Tutte le analisi di efficacia erano condotte sulla popolazione ‘intention-to-treat’; l’arruolamento per questo studio è attualmente chiuso e i risultati delle analisi finali di sopravvivenza libera da progressione sono presentati in questo articolo. I ricercatori afferenti allo studio BOLERO-1 hanno randomizzato 719 pazienti a everolimus (n = 480) o placebo (n = 239) tra il 10 settembre 2009 e il 16 dicembre 2012. Il follow-up mediano è stato di 41.3 mesi (IQR: 35.4 – 46.6). Nell’intera popolazione, la sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata pari a 14.95 mesi (IC 95%: 14.55 – 17.91) con everolimus vs 14.49 mesi (IC 95%: 12.29 – 17.08) con placebo (hazard ratio 0.89, IC 95%: 0.73 – 1.08; p = 0.1166). Nella sottopopolazione con recettori ormonali negativi (n = 311), la sopravvivenza mediana libera da progressione con everolimus è risultata pari a 20.27 mesi (IC 95%: 14.95 – 24.08) vs 13.08 mesi (IC 95%: 10.05 – 16.56) con placebo (hazard ratio 0.66, IC 95%: 0.48 – 0.91; p = 0.0049); tuttavia, la soglia di significatività specificata nel protocollo non è stata superata (p = 0.0044). I più comuni eventi avversi con everolimus erano stomatite (314 su 472 pazienti [67%] nel gruppo con everolimus vs 77 su 238 pazienti [32%] nel gruppo placebo), diarrea (267 [57%] vs 111 [47%]) e alopecia (221 [47%] vs 125 [53%]). Nello studio pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), gli eventi avversi di grado 3 o 4 più frequentemente riportati nel gruppo con everolimus vs placebo erano neutropenia (117 [25%] vs 35 [15%]), stomatite (59 [13%] vs 3 [1%]), anemia (46 [10%] vs 6 [3%]) e diarrea (43 [9%] vs 10 [4%]). I decessi correlati agli eventi avversi manifestati durante il trattamento sono stati registrati in 17 pazienti (4%) nel gruppo con everolimus e in nessuna con placebo. In conclusione, sebbene la sopravvivenza libera da progressione non fosse significativamente differente tra i due gruppi, nell’analisi di popolazione, il prolungamento di 7.2 mesi che gli autori hanno osservato con l’aggiunta di everolimus nella popolazione con tumore HER2-positivo e con recettori ormonali negativi richiede ulteriore verifica, anche se non ha raggiunto la significatività secondo i criteri prespecificati. Il profilo di sicurezza era generalmente consistente con quanto precedentemente riportato nello studio BOLERO-3. Il monitoraggio pro-attivo e il trattamento precoce degli eventi avversi nelle pazienti che assumono everolimus e chemioterapia è tuttavia cruciale.