COMBINAZIONE DELL’INIBIZIONE BRAF E MEK VS SOLA INIBIZIONE BRAF NEL MELANOMA
La doppia inibizione di BRAF e MEK, rispetto alla sola inibizione BRAF, ritarda la comparsa di resistenza e riduce gli effetti tossici nei pazienti con melanoma e mutazioni di BRAF V600E o V600K. In questo studio di fase III, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi testo), gli autori hanno randomizzato, alla combinazione di dabrafenib (150 mg due volte al giorno, per os) e trametinib (2 mg al giorno, per os) oppure a dabrafenib e placebo, 423 pazienti con melanoma in stadio IIIC o IV non operabile, con mutazione BRAF V600E o V600K, non trattati precedentemente. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, endpoint secondari erano la sopravvivenza globale, il tasso e la durata della risposta e la sicurezza. Ricercatori europei, australiani e statunitensi hanno anche condotto un’analisi ad interim, pianificata, della sopravvivenza globale. I risultati indicano una sopravvivenza mediana libera da progressione di 9.3 mesi nel gruppo randomizzato a dabrafenib e trametinib e di 8.8 mesi in quello a solo dabrafenib (hazard ratio di progressione o morte nel gruppo con dabrafenib e trametinib 0.75, intervallo di confidenza [IC] 95%: 0.57 – 0.99; p = 0.03). Il tasso di risposta globale è risultato pari al 67% nel gruppo con dabrafenib e trametinib e al 51% in quello a solo dabrafenib (p = 0.002).Nell’analisi ad interim, il tasso di sopravvivenza globale a 6 mesi era del 93% con dabrafenib e trametinib e dell’85% con solo dabrafenib (hazard ratio di morte 0.63, IC 95%: 0.42 – 0.94; p = 0.02). Tuttavia, il limite predefinito di efficacia per la sospensione dello studio (‘efficacy-stopping boundary’) non è stato oltrepassato (p a due code = 0.00028). I tassi di eventi avversi erano simili nei due gruppi, sebbene più modificazioni di dose si sono rese necessarie nel gruppo di combinazione dabrafenib-trametinib. Il tasso di carcinoma cutaneo a cellule squamose era più basso nel gruppo randomizzato alla combinazione di dabrafenib e trametinib che in quello con solo dabrafenib (2 vs 9%), mentre l’iperpiressia si è manifestata in più pazienti (51 vs 28%) ed era più frequentemente di grado severo (grado 3: 6 vs 2%) nel gruppo con dabrafenib e trametinib. In conclusione, la combinazione di dabrafenib e trametinib ha migliorato il tasso di sopravvivenza libera da progressione, rispetto a solo dabrafenib, nei pazienti non trattati precedentemente con melanoma metastatico e mutazioni BRAF V600E o V600K.
Combined BRAF and MEK Inhibition versus BRAF Inhibition Alone in Melanoma. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F, Larkin J, Garbe C, Jouary T, Hauschild A, Grob JJ, Sileni VC, Lebbe C, Mandalà M, Millward M, Arance A, Bondarenko I, Haanen JB, Hansson J, Utikal J, Ferraresi V, Kovalenko N, Mohr P, Probachai V, Schadendorf D, Nathan P, Robert C, Ribas A, DeMarini DJ, Irani JG, Casey M, Ouellet D, Martin AM, Le N, Patel K, Flaherty K. New England Journal of Medicine 2014 Sep 29 [Epub ahead of print]