COMBI-D: STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE III, IN DOPPIO CIECO, CHE HA COMPARATO DABRAFENIB E TRAMETINIB VS DABRAFENIB E PLACEBO COME TERAPIA DI PRIMA LINEA IN PAZIENTI CON MELANOMA CUTANEO CON MUTAZIONE BRAFV600E/K INOPERABILE O METASTATICO

Le monoterapie con inibitore BRAF dabrafenib o inibitore MEK trametinib hanno mostrato la loro superiorità in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), rispetto alla chemioterapia, in pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAFV600. Tuttavia, molti pazienti sviluppano meccanismi di resistenza e tossicità di tipo oncogenico (come carcinoma cutaneo squamoso) sono state associate all’inibizione di BRAF. In uno studio di fase I/II con dabrafenib e trametinib vs dabrafenib, la contemporanea inibizione di BRAF e MEK ha offerto attenuazione di questi effetti, con un miglioramento del tasso di risposta globale (ORR), di PFS e una ridotta frequenza di carcinoma cutaneo squamoso. Questo studio di fase III, presentato a Chicago in occasione del 50° Congresso Annuale dell’ASCO 2014, è stato condotto per confermare la superiorità della combinazione dabrafenib e trametinib rispetto a solo dabrafenib in pazienti con melanoma cutaneo metastatico con mutazione BRAFV600E/K. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a dabrafenib (150 mg due volte al giorno) e trametinib (2 mg una volta al giorno) oppure a dabrafenib e placebo come terapia di prima linea. I criteri di eleggibilità comprendevano età ≥ 18 anni, performance status ECOG ≤ 1 e conferma istologica di melanoma cutaneo inoperabile in stadio IIIC o IV, con mutazione BRAFV600E/K. Endpoint primario era la PFS, determinata dal clinico, ed endpoint secondari erano sopravvivenza globale (OS), ORR, durata della risposta e sicurezza. Il cross-over non era permesso. Lo studio è stato disegnato per avere un potere del 95% con alfa a una coda = 0,025 per rilevare un hazard ratio (HR) della PFS di 0,59. I ricercatori australiani, russi, statunitensi ed europei (in Italia i gruppi della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano, Istituto Oncologico Veneto IRCCS di Padova e Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo) hanno randomizzato, tra maggio 2012 e gennaio 2013, 423 pazienti (211 a dabrafenib e trametinib; 212 a dabrafenib e placebo). Il follow-up mediano è stato di 9 mesi (range: 0 – 16). L’HR di PFS, valutata dal ricercatore, era 0,75 (IC 95%: 0,57 – 0,99; p = 0,035), a favore di dabrafenib e trametinib, con una PFS mediana di 9,3 vs 8,8 mesi, osservata con dabrafenib e placebo. La ORR confermata è risultata pari al 67% (risposta completa [CR] 10%) con dabrafenib e trametinib e al 51% (CR 9%) con dabrafenib e placebo (p = 0,0015). Nell’analisi ad interim, l’HR di OS è risultata pari a 0,63 (IC 95%: 0,42 – 0,94; p = 0,023), a favore di dabrafenib e trametinib (40 vs 55 decessi). Il tasso di eventi avversi era simile nei due bracci, ma un maggior numero di pazienti ha manifestato eventi avversi che richiedevano modifica della dose con il trattamento combinato (dabrafenib e trametinib) rispetto a dabrafenib e placebo. Nel braccio di pazienti randomizzati alla combinazione dabrafenib e trametinib è stata osservava una maggiore incidenza (51 vs 28%) e severità (grado 3: 6 vs 2%) della piressia rispetto al braccio trattato con solo dabrafenib. Al contrario, si sono manifestati meno eventi iperproliferativi cutanei nei pazienti trattati con dabrafenib e trametinib vs dabrafenib e placebo (carcinoma cutaneo squamoso: 2 vs 9%; ipercheratosi: 3 vs 32%). In conclusione, la combinazione dabrafenib e trametinib ha mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione rispetto a dabrafenib e placebo nei pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAFV600E/K.

COMBI-d: A randomized, double-blinded, Phase III study comparing the combination of dabrafenib and trametinib to dabrafenib and trametinib placebo as first-line therapy in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAFV600E/K mutation-positive cutaneous melanoma. Journal of Clinical Oncology 2014;32:5s (suppl; abstr 9011^)