CHEMIOTERAPIA PRIMARIA VS CHIRURGIA PRIMARIA NEL TUMORE OVARICO AVANZATO DI NUOVA DIAGNOSI: STUDIO CHORUS, RANDOMIZZATO, CONTROLLATO, IN APERTO, DI NON-INFERIORITÀ

Lo standard internazionale di cura nelle donne con sospetto tumore ovarico avanzato è la chirurgia citoriduttiva seguita dalla chemioterapia contenente platino. Ricercatori britannici hanno cercato di stabilire se l’utilizzo della chemioterapia primaria contenente platino seguita da chirurgia ritardata costituisse un regime di trattamento alternativo efficace e sicuro. Nello studio CHORUS di fase III, randomizzato, controllato, di non-inferiorità, condotto in 87 ospedali del Regno Unito e della Nuova Zelanda, sono state arruolate donne con sospetto tumore ovarico in stadio III e IV. Le donne sono state randomizzate (1:1) a chirurgia primaria seguita da sei cicli di chemioterapia oppure a tre cicli di chemioterapia primaria, seguita da chirurgia e quindi da altri tre cicli di chemioterapia di completamento. Ciascun ciclo di 3 settimane consisteva nella somministrazione di carboplatino (AUC5 o AUC6) e paclitaxel (175 mg/m²) o in un regime di combinazione alternativo con carboplatino oppure carboplatino in monoterapia. Gli autori dello studio, pubblicato sulla rivista The Lancet (leggi abstract), hanno randomizzato le pazienti utilizzando un metodo di minimizzazione con elemento random e stratificazione secondo centro di randomizzazione, dimensione radiologica maggiore del tumore, stadio clinico e regime predefinito di chemioterapia. Le pazienti e i ricercatori erano a conoscenza del gruppo di assegnazione. La misura di ‘outcome’ primario era la sopravvivenza globale e le analisi primarie sono state condotte sulla popolazione ‘intention-to-treat’. Per stabilire la non-inferiorità, il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) al 90% a una coda relativo all’hazard ratio (HR) doveva essere inferiore a 1.18. L’arruolamento si è concluso: tra il 1 marzo 2004 e il 30 agosto 2010 sono state randomizzate 552 donne. Delle 550 eleggibili, 276 sono state assegnate alla chirurgia primaria e 274 alla chemioterapia primaria. Tutte sono state considerate nell’analisi ‘intention-to-treat’; 251 donne assegnate alla chirurgia primaria e 253 alla chemioterapia primaria sono state incluse nell’analisi per protocollo. Al 31 maggio 2014, erano stati registrati 451 decessi: 231 nel gruppo randomizzato alla chirurgia primaria e 220 in quello con chemioterapia primaria. La sopravvivenza globale mediana è risultata di 22.6 mesi nel primo gruppo e di 24.1 mesi nel secondo. L’HR di morte era 0.87 a favore della chemioterapia primaria, con il limite superiore dell’IC 90% a una coda pari a 0.98 (IC 95%: 0.72 – 1.05). Gli eventi avversi post-operatori di grado 3 o 4 e le morti entro 28 giorni dalla procedura chirurgica erano più comuni nel gruppo assegnato alla chirurgia primaria rispetto a quello con chemioterapia primaria (rispettivamente 60 donne su 252 [24%] vs 30 su 209 [14%]; p = 0.0007 e 14 donne [6%] vs una [< 1%]; p = 0.001). L’evento avverso post-operatorio di grado 3 o 4 più comune era l’emorragia in entrambi i gruppi (8 donne [3%] nel gruppo sottoposto a chirurgia primaria vs 14 [6%] in quello con chemioterapia primaria). In totale, 110 donne su 225 (49%) sottoposte a chirurgia primaria e 102 su 253 (40%) di quelle che hanno ricevuto chemioterapia primaria hanno manifestato effetti tossici di grado 3 o 4 correlati alla chemioterapia (p = 0.0654), per la maggior parte neutropenia non complicata (rispettivamente 20 e 16%); un effetto tossico fatale, di sepsi neutropenica, si è verificato nel gruppo con chemioterapia primaria. In conclusione, nelle donne con tumore ovarico in stadio III o IV, la sopravvivenza dopo chemioterapia primaria è risultata non-inferiore a quella con chirurgia primaria. In questo studio di popolazione, quindi, la somministrazione di chemioterapia prima della chirurgia costituisce un accettabile standard di cura nelle donne con tumore ovarico avanzato. La ricerca è stata finanziata da Cancer Research UK e dal Royal College of Obstetricians and Gynaecologists.
“Lo studio CHORUS – chiarisce la dottoressa Domenica Lorusso, ginecologa oncologa presso l’Unità Operativa di Ginecologia Oncologica della Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale dei Tumori di Milano – va interpretato con estrema cautela perché rischia di dare un messaggio pericoloso verso la salute di tante pazienti e decisamente fuorviante sul piano della buona pratica clinica. Vent’anni di letteratura ci insegnano che la chirurgia massimale in prima istanza, finalizzata al raggiungimento del residuo tumore assente, si traduce in mediane di sopravvivenza che superano di 30 mesi quanto ottenibile nelle pazienti sottoposte a chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia di intervallo. E sempre più dati in letteratura ne danno la spiegazione biologica: ogni ciclo di neoadiuvante seleziona popolazioni cellulari progressivamente più chemio-resistenti sulle quali l’impatto della chirurgia è minore. Lo studio CHORUS – continua Lorusso – ha un enorme bias nel fatto che solo il 16% delle pazienti randomizzate nel braccio di chirurgia di prima istanza aveva ottenuto un intervento chirurgico radicale e questa percentuale è troppo bassa per rappresentare un degno gruppo di controllo; in altre parole le due strategie non potevano che fornire ‘outcome’ sovrapponibili perché di fatto rappresentano un unico modo di trattare le pazienti (neoadiuvante seguita da chirurgia). Il vero sforzo per il futuro – conclude la dottoressa Lorusso – dovrà essere quello di identificare le pazienti che non beneficiano della chirurgia in prima istanza (pazienti molto anziane, con basso performance status e condizioni cliniche scadute, stadi molto avanzati di malattia) e sottoporle ad una chemioterapia neoadiuvante, lasciando a tutte le altre il beneficio di una chirurgia massimale ‘upfront’, che è una chirurgia complessa, che richiede più specialisti in sala operatoria e che deve essere effettuata per questo in centri dedicati, ma che si traduce in vantaggi di sopravvivenza per la paziente che nessuna terapia medica al momento è in grado di produrre”.