martedì, 27 settembre 2022
Medinews
14 Aprile 2015

CHEMIOTERAPIA IMMEDIATA VS DIFFERITA DOPO CISTECTOMIA RADICALE IN PAZIENTI CON CARCINOMA UROTELIALE DELLA VESCICA IN STADIO pT3-pT4 OPPURE N+ M0: STUDIO INTERGRUPPO EORTC 30994, RANDOMIZZATO, IN APERTO, DI FASE III

I pazienti con carcinoma uroteliale muscolo-invasivo della vescica hanno una bassa sopravvivenza dopo la cistectomia. Lo studio EORTC 30994 aveva lo scopo di confrontare la chemioterapia di combinazione contenente cisplatino quando somministrata immediatamente o differita, dopo cistectomia radicale, in pazienti con carcinoma uroteliale della vescica in stadio pT3-pT4 o N+ M0. Questo studio randomizzato di fase III, in aperto, intergruppo (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Cancers Group, Groupe d’Etude des Tumeurs Urogénitales, National Cancer Research Institute Bladder Cancer Study Group, National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group e German Association of Urologic Oncology), coordinato in Italia dal gruppo dell’Ospedale San Camillo – Forlanini di Roma, ha arruolato pazienti in Europa e Canada. I pazienti eleggibili presentavano carcinoma uroteliale della vescica, confermato istologicamente, in stadio pT3 – pT4 oppure linfonodo-positivo (pN1-3) M0, dopo cistectomia radicale e linfoadenectomia bilaterale, senza evidenza di malattia residua microscopica. Entro 90 giorni dalla cistectomia, i pazienti sono stati randomizzati (1:1) a chemioterapia adiuvante immediata (4 cicli di gemcitabina e cisplatino, metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino ad alte dosi [MVAC ad alte dosi] o MVAC) oppure a 6 cicli di chemioterapia differita alla comparsa della recidiva, con stratificazione per centro, categoria pT e stato dei linfonodi, secondo il numero di linfonodi analizzati. Sia i pazienti che i ricercatori erano a conoscenza del trattamento utilizzato. Endpoint primario era la sopravvivenza globale e tutte le analisi erano secondo ‘intention-to-treat’. Lo studio è stato chiuso con 284 pazienti, molto prima di completare l’arruolamento dei 660 pianificati. Tra il 29 aprile 2002 e il 14 agosto 2008, sono stati randomizzati 284 pazienti (141 a chemioterapia immediata e 143 a trattamento differito), seguiti fino alla data di cut-off (21 agosto 2013). Dopo un follow-up di 7.0 anni (IQR 5.2 – 8.7), 66 dei 141 pazienti (47%) inclusi nel gruppo di trattamento immediato sono deceduti rispetto a 82 su 143 pazienti (57%) randomizzati a quello differito. Nessun miglioramento significativo della sopravvivenza globale è stato osservato con il trattamento immediato, rispetto a quello differito (HR aggiustato 0.78, IC 95%: 0.56 -1.08; p = 0.13), tuttavia, nello studio pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), la chemioterapia immediata ha significativamente prolungato la sopravvivenza libera da progressione rispetto al trattamento differito (HR 0.54, IC 95%: 0.40 – 0.73; p < 0.0001), con una sopravvivenza libera da progressione a 5 anni pari al 47.6% (IC 95%: 38.8 – 55.9) nel gruppo randomizzato a trattamento immediato e al 31.8% (IC 95%: 24.2 – 39.6) in quello con chemioterapia differita. Mielosoppressione di grado 3 – 4 è stata riportata in 33 dei 128 pazienti (26%) randomizzati a chemioterapia immediata vs 24 dei 68 pazienti (35%) che hanno ricevuto il trattamento differito, mentre neutropenia si è manifestata rispettivamente in 49 pazienti (38%) vs 36 (53%) e trombocitopenia rispettivamente in 36 pazienti (28%) vs 26 (38%). Due pazienti sono deceduti per tossicità, uno in ciascun gruppo. In conclusione, i risultati non mostrano un significativo miglioramento di sopravvivenza globale con chemioterapia immediata vs differita, dopo cistectomia radicale e linfoadenectomia bilaterale, nei pazienti con carcinoma uroteliale muscolo-invasivo. Tuttavia, poiché lo studio ha potere limitato è ancora possibile che alcuni sottogruppi di pazienti possano trarre beneficio dalla chemioterapia immediata. Una meta-analisi dei dati aggiornati dei singoli pazienti e la ricerca di biomarcatori sarà dunque necessaria per chiarire ulteriormente il potenziale beneficio di sopravvivenza in sottogruppi di pazienti.
“La ripresa di carcinoma uroteliale (UC) è legata principalmente alla presenza di metastasi sistemiche al tempo della diagnosi. I regimi chemioterapici contenenti cisplatino sono efficaci nella malattia metastatica e ci sono evidenze che mostrano un aumento della sopravvivenza anche quando somministrati in setting neo-adiuvante. Nonostante ciò – commenta la professoressa Cora Sternberg, primo autore dello studio e direttore del Dipartimento di Oncologia Medica, Ospedale San Camillo-Forlanini di Roma -, in molti Paesi la cistectomia radicale è l’approccio terapeutico di preferenza. Finora la chemioterapia adiuvante dopo cistectomia non ha dimostrato un aumento della sopravvivenza”. “Dal 2002, l’EORTC – aggiunge la dottoressa Linda Cerbone, oncologa al Dipartimento di Oncologia Medica, Ospedale San Camillo-Forlanini di Roma – ha condotto uno studio di fase III randomizzato multicentrico in pazienti con UC trattati con cistectomia radicale pT3-4 e/o N+ M0 che comparava la chemioterapia a base di cisplatino somministrata immediatamente versus una somministrazione differita dopo la cistectomia”. “Questo articolo riporta l’analisi finale dello studio 30994. Questo il più grande studio randomizzato in pazienti con malattia muscolo-invasiva della vescica trattati con chemioterapia adiuvante. La chemioterapia a base di cisplatino somministrata immediatamente dopo la cistectomia ha dimostrato un aumento statisticamente significativo in PFS e una non significativa riduzione del rischio di morte del 22.2% (endpoint primario). Un’analisi esplorativa ha mostrato che la chemioterapia immediata sembra aumentare la sopravvivenza in pazienti con linfonodi negativi ma non in quelli con linfonodi positivi. Il beneficio della chemioterapia adiuvante è stato anche dimostrato da una metanalisi di tutti gli studi clinici di chemioterapia adiuvante. In pazienti affetti da carcinoma vescicale ad alto rischio (T3-4), la chemioterapia adiuvante potrebbe essere un’opzione terapeutica appropriata, anche in assenza di un elevato livello di evidenza. Sarebbe opportuno – conclude la prof.ssa Sternberg – eseguire una nuova metanalisi degli studi di chemioterapia adiuvante considerando singole categorie di rischio dei pazienti. Tuttavia, le evidenze a disposizione supportano l’utilizzo della chemioterapia in setting adiuvante e probabilmente sarà un’evidenza di livello 1 nel prossimo futuro. La chemioterapia perioperatoria (neoadiuvante o adiuvante) dovrebbe diventare pratica clinica nel carcinoma della vescica e la partecipazione in studi clinici, con nuovi farmaci e la valutazioni di biomarcatori che possano migliorare il trattamento ad intento curativo, è essenziale”.
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