CHEMIOTERAPIA ASSOCIATA A DASATINIB INDUCE REMISSIONE A LUNGO TERMINE DELLA MASTOCITOSI SISTEMICA

Dasatinib inibisce potentemente la crescita in vivo e in vitro delle cellule portatrici di mutazione KIT-D816V, presente anche nei pazienti con MS e LMA

Dasatinib dovrebbe essere somministrato, insieme a chemioterapia, a quei pazienti con mastocitosi sistemica (MS) e leucemia mieloide acuta (LMA), quando presente la mutazione del dominio membranario KIT^D816V. Dasatinib inibisce potentemente l’auto-fosforilazione del dominio juxtamembranario mutato KIT^D816V e l’attivazione KIT-dipendente del segnale a valle, importante per la crescita cellulare e la sopravvivenza delle cellule neoplastiche. Lo stesso agente induce apoptosi in mastcellule e in linee cellulari leucemiche che esprimono KIT^D816V. Nell’articolo pubblicato nella rivista Leukemia Research (leggi abstract originale), ricercatori nordamericani presentano anche il primo caso di remissione ematologica e molecolare a lungo termine ottenuta con un trattamento combinato di chemioterapia e dasatinib in un paziente con MS e LMA con espressione della mutazione KIT^D816V. Il paziente, maschio di 50 anni, presentava pancitopenia, organomegalia, linfoadenopatia e lesioni litiche delle ossa pelviche. La diagnosi posta è stata quella di MS e LMA con mutazione KIT^D816V. Sia le cellule primarie CD34 positive contenenti mieloblasti, che le cellule CD negative contenenti mastociti, perdevano progressivamente la loro vitalità in seguito al trattamento in vitro con dasatinib. Inoltre, il farmaco riduceva l’attività di STAT5, STAT3, AKT e ERK e ‘down-modulava’ i livelli di c-KIT. Il paziente ha ottenuto remissione ematologica completa con due cicli di chemioterapia di induzione. Successivamente, dasatinib (70 mg per os, giorno 1-4) è stato associato alla terapia di consolidamento che è consistita in 4 cicli di citarabina ad alte dosi, e quindi somministrato come terapia di mantenimento (50 mg per os bid). Sono stati periodicamente condotti esami del midollo osseo (otto in 18 mesi). Il paziente è rimasto in remissione ematologica completa, l’infiltrato mastocitario si è ridotto del 50% e le lesioni litiche ossee sono migliorate. I livelli di trascritto mutante KIT^D816V sono progressivamente diminuiti per divenire non rilevabili alle ultime 3 indagini midollari. Questo risultato è stato confermato da un laboratorio indipendente, che ha dimostrato la scomparsa della mutazione c-KIT^D816V in cellule CD34 positive e CD34 negative. Non sono stati osservati significativi effetti avversi con la somministrazione di dasatinib.


SIEnews – Numero 7 – 2 aprile 2009