Medinews
14 Luglio 2015

BLOCCO DI PD-1 NEI TUMORI COLORETTALI CON DIFETTI DEL ‘MISMATCH REPAIR’

Alcune mutazioni somatiche possono codificare antigeni immunogenici ‘non-self’. Ricercatori statunitensi, coordinati dal gruppo della Johns Hopkins University di Baltimora, hanno ipotizzato che i tumori che presentano un ampio numero di mutazioni somatiche per difetti (inattivazione o perdita di espressione di geni) del ‘mismatch repair’ possano essere sensibili al blocco di checkpoint immunitario. Gli autori hanno quindi condotto uno studio di fase II, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi abstract), per valutare l’attività clinica di pembrolizumab, un inibitore di PD-1 (programmed death 1), in 41 pazienti con carcinoma metastatico avanzato, con o senza difetti del ‘mismatch repair’. Pembrolizumab è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 10 mg/kg di peso corporeo ogni 14 giorni a pazienti con tumori del colon-retto con difetti del ‘mismatch repair’, a pazienti con tumori del colon-retto senza difetti del ‘mismatch repair’ e a pazienti con tumori con difetti del ‘mismatch repair’, ma non del colon-retto. I due ‘co-primary’ endpoint dello studio erano il tasso di risposta immunitaria obiettiva e il tasso di sopravvivenza libera da progressione immuno-correlata a 20 settimane. I risultati indicano un tasso di risposta immunitaria obiettiva e di sopravvivenza libera da progressione immuno-correlata rispettivamente del 40% (4 su 10) e 78% (7 su 9) nei pazienti con tumori del colon-retto con difetti del ‘mismatch repair’ e dello 0% (0 su 18) e 11% (2 su 18) nei pazienti con tumori del colon-retto senza difetti del ‘mismatch repair’. La sopravvivenza mediana libera da progressione e la sopravvivenza globale mediana non sono state raggiunte nella coorte con tumore del colon-retto con difetti del ‘mismatch repair’, mentre erano rispettivamente di 2.2 e 5.0 mesi nella coorte con tumore del colon-retto senza difetti del ‘mismatch repair’ (rispettivamente hazard ratio di progressione o morte 0.10; p < 0.001; hazard ratio di morte 0.22, p = 0.05). I pazienti con tumore non del colon-retto con difetti del ‘mismatch repair’ mostravano risposte simili a quelli dei pazienti con tumore del colon-retto con difetti del ‘mismatch repair’ (tasso di risposta immunitaria obiettiva 71% [5 su 7]; tasso di sopravvivenza libera da progressione immuno-correlata 67% [4 su 6]). Il sequenziamento dell’intero esoma ha rivelato una media di 1782 mutazioni somatiche per tumore nei tumori con difetti del ‘mismatch repair’, rispetto a solo 73 in quelli senza difetti del ‘mismatch repair’ (p = 0.007) e un elevato numero di mutazioni somatiche è stato associato a una prolungata sopravvivenza libera da progressione (p = 0.02). In conclusione, questo studio suggerisce che lo stato del ‘mismatch repair’ permette di predire il beneficio clinico del blocco di checkpoint immunitario con pembrolizumab.
Ne abbiamo parlato con il dottor Giuseppe Aprile, referente della ricerca e coordinatore del gruppo neoplasie gastrointestinali del Dipartimento di Oncologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Udine e il dottor Silvio Ken Garattini, specialista in formazione presso la Scuola di Specializzazione in Oncologia dell’Università degli Studi di Udine. “Lo studio internazionale si sviluppa da un’ipotesi semplice: tumori geneticamente instabili possono accumulare centinaia di mutazioni geniche con produzione di proteine strutturalmente alterate e facilmente riconoscibili come ‘non-self’ dal sistema immunitario. Questi tumori, quindi, potrebbero essere maggiormente sensibili all’azione di agenti che riattivano e amplificano la risposta immune, già testati con successo in altre neoplasie quali il melanoma, il tumore del polmone non a piccole cellule, i carcinomi squamosi del distretto cervico-facciale, il linfoma di Hodgkin, il tumore della mammella triplo negativo e l’adenocarcinoma gastrico. L’obiettivo dello studio è stato quello di verificare se tumori geneticamente instabili per un difetto nel meccanismo di riparo del DNA (‘mismatch repair deficient’, dMMR) fossero maggiormente suscettibili alla azione del pembrolizumab. Questo profilo genico è presente in circa il 15% delle neoplasie del colon, soprattutto in donne anziane con tumore mucinoso, a ‘grading’ elevato e localizzato a destra, ed è due volte più frequente negli stadi II rispetto agli stadi III. Pembrolizumab ha dimostrato come in una coorte molto selezionata di pazienti con un difetto dei meccanismi di riparazione del DNA sia possibile ottenere un importante ‘shrinkage’ tumorale e un prolungato controllo di malattia. Tale risultato acquisisce ancor maggior valore se si considera che i pazienti inclusi nel trial fossero già stati pretrattati con almeno due linee di terapia e si valuta l’ottimo profilo di tollerabilità del trattamento (anemia, linfopenia e ipoalbuminemia sono stati gli eventi avversi di grado 3 più frequentemente riportati). Questo studio rafforza l’affermarsi di terapie immunomodulanti nell’ambito di popolazioni selezionate di pazienti con tumori che hanno sviluppato la capacità di evadere i meccanismi di citotossicità convenzionali ma che sono in grado di stimolare il sistema immunitario. I dati sono importanti perché aprono la strada alla concreta possibilità di controllare a lungo termine malattie poco responsive alla chemioterapia standard per le quali siano esauriti i trattamenti convenzionali e suscitano interesse nell’individuare classi di tumori con difetti di riparazione del danno genetico potenzialmente suscettibili alle terapie immunomodulanti. Gli autori suggeriscono esista una correlazione tra il numero di mutazioni e il beneficio a pembrolizumab. Nel futuro – conclude il dottor Aprile – sarà interessante verificare se nel tumore colorettale esista una soglia minima nel numero di mutazioni acquisite utile a predire attività ed efficacia degli immunomodulanti (ne servono 100 nel melanoma per predire la risposta a ipilimumab e 78 nei tumori polmonari per predire attività del nivolumab). Inoltre, sarebbe importante verificare se sia possibile stabilire una determinata profondità di risposta che correli con la sopravvivenza a lungo termine e definire quali siano le differenze biologiche tra la condizione dMMR nei tumori colorettali rispetto allo stesso difetto genetico quando presente in altre neoplasie”.
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