lunedì, 26 luglio 2021
Medinews
21 Maggio 2012

BIOLOGICI E BIOSIMILARI, II PARTE: I NUOVI BIOLOGICI SONO BIOSIMILI O BIODIVERSI?

La diversità dei biologici e le sfide associate ai nuovi biologici SEB (subsequent entry biologics) sono l’argomento sviluppato nella seconda parte della revisione pubblicata da Leigh Revers ed Eva Furczon dell’Università di Toronto. I nuovi biologici SEB, noti negli Stati Uniti come FOB (follow-on biologics) o come biosimilari in Europa, devono affrontare sfide più importanti per quanto riguarda la regolamentazione di approvazione rispetto ai generici dei farmaci di piccole dimensioni che hanno perso il brevetto. Due caratteristiche della sintesi contraddistinguono i biologici: le dimensioni e i prodotti collaterali o i contaminanti non desiderati, che devono essere prontamente identificati e rimossi ad ogni passaggio prima di procedere al successivo. Le proprietà farmaceutiche di un biologico sono caratteristiche e legate alla complessa struttura chimica della molecola; non sono semplici catene aminoacidiche ma più catene che assumono una struttura tridimensionale, associata spesso a catene di carboidrati (zuccheri) per formare glicoproteine. I biologici hanno quindi importanti esigenze strutturali riguardo la preparazione attraverso sintesi organica; le proteine sono naturalmente instabili in presenza di proteasi e le loro soluzioni sono terreno di coltura per batteri contaminanti, che possono compromettere l’integrità strutturale dei biologici. Implicazioni pratiche della loro produzione quindi includono la necessità di mantenere la catena a freddo e il trasporto a temperatura controllata, in forma di polveri congelate che possono essere ricostituite con il veicolo. La soluzione di farmaco risultante deve essere utilizzata velocemente e spesso eliminata entro 24 ore. La produzione dei biologici ha subito una forte spinta con l’avvento della tecnologia del DNA ricombinante, che ha due vantaggi ben distinti: 1. permette di produrre proteine interamente umane in specie non-umane, minimizzando quindi i rischi di immunogenicità, e 2. il processo è in scala, è possibile cioè la produzione di grandi quantità di biologici. La produzione coinvolge l’uso di ‘template’, cioè di modelli di geni codificati nel DNA, che permettono la sintesi delle proteine attraverso la trascrizione dell’RNA messaggero e la sua ‘traduzione’ in catena polipeptidica nei ribosomi. Le cellule posseggono vari meccanismi di controllo che permettono la formazione della struttura tridimensionale in modo corretto; le molecole non correttamente assemblate vengono eliminate. Le dimensioni pure e la complessità delle proteine ricombinanti portano però problemi tutt’altro che insignificanti: le proteine, isolate dalla cellule ospite che le produce, sono suscettibili di alterazioni chimiche, come ossidazione e deamidazione, e i prodotti che ne derivano sono difficilmente separabili dal materiale non alterato. Inoltre, variazioni minime tempo-dipendenti della conformazione di una proteina possono far scatenare effetti indesiderabili, come l’insolubilità della proteina, la perdita della funzione biologica o l’aumento dell’immunogenicità. Questi fattori danno origine a grandi sfide per stabilire correttamente la stabilità, la sicurezza e la potenza dei farmaci biologici. Un altro problema nella produzione dei biologici è la glicosilazione, cioè l’introduzione di una catena di carboidrati nella proteina da parte dell’organismo ospite, essenziale per la sua funzione. Questo non è un processo prevedibile e spesso erroneamente non è tenuto in considerazione. Per proteine come l’insulina ricombinante prodotta nei batteri, i problemi sono minimi perché i batteri non posseggono i meccanismi complessi richiesti per la glicosilazione. Ma questo processo diviene un parametro critico quando si considerino organismi eucarioti più complessi (come lieviti, cellule di piante o mammiferi) per la produzione dei biologici. A differenza dei procarioti, gli eucarioti posseggono organelli, in particolare il reticolo endoplasmatico e l’apparato di Golgi, che contengono enzimi specializzati (glicosil-transferasi e glicosidasi) che favoriscono il processo di glicosilazione, cioè l’inserimento di catene di carboidrati nelle proteine, denominate per questo glicoproteine. Proteine che posseggono la stessa sequenza polipeptidica possono differire per la composizione della catena di carboidrati (glicoforme). Poiché non esistono ‘template’ per guidare il processo di glicosilazione tutto dipende dall’insieme di enzimi che agiscono in diversi punti sulle glicoproteine e questa imprevedibilità porta a un’ampia gamma di possibili glicoforme. Le glicoforme possono influenzare una o più caratteristiche dell’API, come stabilità, resistenza alla degradazione, emivita, attività biologica e potenziale di immunogenicità nei pazienti. Una anche modesta variazione di fattori, come l’espressione di enzima o la concentrazione di substrato, può evocare alterazioni significative dei profili di glicosilazione di queste glicoproteine. La produzione di biologici presenta quindi difficoltà tecniche nell’assicurare la riproducibilità e il controllo preciso di tutti i parametri. Il processo di produzione per un biologico è diviso in sette stadi e anche piccoli cambiamenti di uno di questi stadi possono portare ad alterazioni significative della struttura proteica, con conseguenti implicazioni cliniche di sicurezza, immunogenicità e potenza. Tale processo richiede quindi un maggiore rigore e una più attenta documentazione di quanto richieda la produzione dei farmaci tradizionali più piccoli. Include un maggior numero di lotti di produzione (‘batch’: > 350 vs < 10), più test di qualità del prodotto (> 2.000 vs < 100), più passaggi critici del processo (> 5.000 vs < 100) e più dati relativi al processo (> 60.000 vs < 4.000). I test analitici attuali non sono ancora abbastanza sofisticati (ndr: al 2010, data di pubblicazione) per determinare l'equivalenza farmaceutica tra biologici e biosimilari (SEB): questo può essere dimostrato solo attraverso studi clinici di sicurezza ed efficacia del prodotto. La mancanza di esperienza con i biosimilari rende quindi necessario lo svolgimento di studi di sorveglianza 'post-marketing' molto attenti dato che la produzione di un biosimilare di un biologico originario è molto più complicata della semplice produzione di generici, attraverso sintesi chimica, dei farmaci convenzionali di basso peso molecolare. I legislatori di vari Paesi hanno riconosciuto che i meccanismi esistenti per stabilire l'equivalenza tra i generici e i farmaci tradizionali rappresentano potenzialmente una semplificazione azzardata quando applicati allo sviluppo dei biosimilari. Le linee guida regolatorie di Stati Uniti e Canada sono in ritardo rispetto all'Europa in termini di sviluppo della struttura di regolamentazione per approvare i biosimilari. L'EMA ha pubblicato negli anni vari documenti guida con lo scopo di definire le caratteristiche di approvazione più importanti sia per il biologico più complesso che per le proteine più piccole e semplici. I biologici approvati in Canada si avvicinano alla data di scadenza del brevetto ed esiste urgente necessità di sviluppare un iter regolatorio definito per l'approvazione dei biosimilari (FEB). La variabilità intrinseca e la complessità dei biologici dimostrano che esiste un rischio significativo associato alla corrispondenza ad un documento guida quale unico strumento per decidere l'approvazione di un biosimilare. La sicurezza del paziente deve essere la preoccupazione primaria di ogni regolamentazione sviluppata per i biosimilari; dunque, il processo di approvazione dei biosimilari (SEB) non dovrebbe essere meno rigoroso di quello adottato per i prodotti innovativi originari. Tutte le domande di approvazione dei biosimilari oggi dovrebbero essere poste in attesa in Canada fino alla definizione di una linea di regolamentazione chiara, trasparente e sicura per questi prodotti. Vari esperti hanno concordato che l'approvazione caso per caso, utilizzando le linee guida disponibili per i biosimilari come unico strumento di decisione, potrebbe creare precedenti su questioni importanti per la sicurezza del paziente. La semplice similarità non presuppone l'intercambiabilità con i biologici originari, a differenza dei generici che sono considerati terapeuticamente equivalenti ai farmaci originari e possono essere sostituiti al prodotto originario. Il ministero della Sanità canadese specificamente dichiara che l'autorizzazione di un biosimilare non è dichiarazione di equivalenza farmaceutica e/o terapeutica del biologico originario. Vari Paesi europei proibiscono (ndr: 2010) l'intercambiabilità dei biologici originari con i biosimilari; in assenza di evidenza clinica che dimostri che i pazienti possono sostituire un biologico originario con un biosimilare senza effetti negativi, queste sostituzioni non dovrebbero essere fatte se non dopo prescrizione di un clinico. Oggi, a tutti i prodotti che contengono lo stesso API viene assegnato lo stesso INN (International Nonproprietary Name). I biosimilari sono considerati simili, ma non identici ai biologici originari e distinti INN (e non solo i nomi commerciali) sarebbero necessari per distinguere i biosimilari in modo da salvaguardare la salute dei pazienti. La possibilità che si abbiano esiti clinici diversi significa anche che farmacisti, clinici e infermieri devono essere in grado di distinguere chiaramente tra un biosimilare e il biologico originario per la sostituzione tra un prodotto e l'altro. Un unico INN assicurerebbe quindi una più accurata prescrizione, distribuzione e sorveglianza 'post-marketing' dei biologici. In conclusione, gli autori della revisione nella seconda parte completano le informazioni sui biologici e sottolineano la necessità di valutare attentamente le possibili alternative quando si considerino i biosimilari.
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