BIOLOGICI E BIOSIMILARI, I PARTE: COSA SONO E DA DOVE VENGONO I BIOLOGICI?

Prima parte di una revisione su biologici e biosimilari pubblicata da Leigh Revers ed Eva Furczon dell’Università di Toronto. Il termine ‘biologico’ è sinonimo di una nuova classe di terapeutici a base di proteine prodotte da organismi viventi, come piante, animali e microorganismi (lieviti e batteri), entrato nel linguaggio comune dell’industria farmaceutica. Rimane tuttavia un certo grado di confusione sull’oggetto del termine ‘biologico’. Infatti, la semplice derivazione biologica non è sufficiente, in quanto anche i prodotti isolati da piante sono considerati ‘prodotti naturali’, ma questo non li include tra i biologici. Tuttavia è necessaria una denominazione senza ambiguità. I biologici sono dunque una nuova classe di medicinali nei quali l’ingrediente farmaceutico attivo (API) deriva da organismi viventi, ma non ancora sufficiente a distinguerli da molecole di piccole dimensioni denominate ‘prodotti naturali’ che hanno valore farmaceutico come l’aspirina, le penicilline, la chinina, la digossina o il paclitaxel. Anche i vaccini sono biologici, come lo sono l’insulina, i fattori della coagulazione (Fattore VIIa ed eritropoietina) e tutti gli anticorpi monoclonali (MAb), come trastuzumab e rituximab. Queste molecole sono troppo ‘complicate’ strutturalmente da poter essere prodotte con semplice sintesi chimica. Due proprietà distinguono i biologici dai farmaci più piccoli: la massa molecolare relativa (Mr) dell’API e l’uniformità della composizione. La massa molecolare è la caratteristica primaria di ogni molecola, spesso però non sufficientemente considerata e non specificata nell’etichetta del farmaco. La struttura tridimensionale della molecola, che dipende dalle dimensioni e dalla massa, è determinante: più grande è la molecola, più complessa è e più informazioni comporta in termini di sofisticazione biologica. Mentre una molecola di piccole dimensioni somministrata endovena può arrivare incontrastata a tutto il corpo, molecole più grandi incontrano barriere (le membrane), che possono bloccare l’accesso alla cellula o il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica o evocare risposte immunologiche. L’aspirina, considerata a paragone come molecola di piccole dimensioni, ha una Mr bassa (180), a differenza di un’ampia gamma di biologici, come insulina (biologico semplice con Mr di 5808, cioè 30 volte quella dell’aspirina), eritropoietina (ormone con Mr di 30.400, 5 volte maggiore dell’insulina) e MAb che hanno Mr dell’ordine di 150.000, cioè 5 volte superiori all’eritropoietina stessa. Se gli API più piccoli presentano una composizione uniforme, in quanto sintetizzati chimicamente con un attento controllo di contaminanti o prodotti collaterali non desiderati e, quindi, purificati facilmente, i biologici al contrario hanno una composizione eterogenea e spesso contengono un’ampia gamma di varianti o sono una miscela intenzionale di biomolecole diverse. Il primo biologico è stato l’insulina, isolata dal cane nel 1921, ma solo nel 1973 è stata prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante, seguita poi da insulina umana per inserimento del gene specifico in batteri e l’isolamento della molecola biosintetica indistinguibile da quella umana. Nel 2008 le vendite di prodotti ricombinanti di insulina (Humulin e Humalog) fruttarono all’azienda farmaceutica 2,8 miliardi di dollari. L’eritropoietina è stato il secondo biologico sviluppato e commercializzato come prodotto ricombinante (Epogen) nel 1988. I vantaggi offerti da questo biologico hanno spronato l’industria a sviluppare filgrastim (Neupogen), fattore di stimolazione della colonia dei granulociti, ricombinante. Lo sviluppo di MAb biologici, seconda grande categoria di biologici, si è dimostrata una grande sfida: applicare le biotecnologie per sviluppare anticorpi per uso terapeutico nell’uomo è stato un processo difficile per complessità e diversità molecolare. I MAb sono infatti proteine costituite da due catene polipeptidiche pesanti e due leggere che assumono struttura a Y. Gli anticorpi terapeutici sono stati per la prima volta utilizzati nel 1890 separando il siero animale, che tuttavia nell’uomo causava effetti collaterali potenzialmente letali. Nel 1975, sono stati prodotti i primi MAb, ma il sistema immunitario non era ancora in grado di distinguerli dalle molecole estranee e di conseguenza evocava la risposta immunitaria. Nel tempo, sono stati fatti vari tentativi per minimizzare la risposta immune ai componenti non-umani dei MAb. Dapprima, per produrre linfociti sono stati utilizzati gli ibridomi (cellule murine che si dividevano indefinitamente come le cellule tumorali), poi sono stati sviluppati i MAb chimerici (in parte murini, in parte umani), come rituximab (Rituxan) e cetuximab (Erbitux), e i MAb umanizzati contenenti in minima parte una sequenza aminoacidica non-umana, come trastuzumab (Herceptin) e bevacizumab (Avastin). Nel 2002 il primo MAb terapeutico completamente umano (adalimumab, Humira) è stato approvato per la commercializzazione, mentre nel 2006 le vendite di MAb oncologici hanno superato i 7,8 miliardi di dollari e un’ulteriore crescita è stata prospettata per i successivi 10 anni. Nel 2010, data di pubblicazione di questo articolo, esistevano in commercio più di 12 MAb. Gli sforzi sono ora centrati sullo sviluppo di MAb coniugati a proteine di fusione, che costituiscono la terza classe di biologici, detti biologici ‘ibridi’. Tipicamente sono API dove due o più molecole con diverse funzioni biologiche fuse tra loro, che concettualmente si possono spiegare come MAb ‘armati’, contengono infatti un elemento radioattivo (yttrio-90 o iodio-131) che rilascia radiazioni ‘a basso raggio’ alle cellule bersaglio bloccate dall’anticorpo. In conclusione, nella prima parte di questa revisione dedicata a biologici e biosimilari è stato definito il termine ‘biologico’ e sono state illustrate le innovazioni più significative emerse in questo campo negli ultimi anni.