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14 Aprile 2015

BEVACIZUMAB OLTRE LA PROGRESSIONE DEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DEL TUMORE METASTATICO DEL COLON-RETTO: RISULTATI FINALI DELLO STUDIO ITALIANO BEBYP

La combinazione di bevacizumab con la chemioterapia contenente fluorouracile è l’opzione di trattamento standard di prima linea per il tumore metastatico del colon-retto. Lo studio BEBYP è uno studio no-profit, di fase III, randomizzato, multicentrico, condotto in 19 centri italiani, che ha confrontato il ruolo della prosecuzione di bevacizumab associato a un trattamento chemioterapico di seconda linea (FOLFOX o FOLFIRI, in base al regime di prima linea) verso la sola chemioterapia in pazienti con tumore del colon-retto metastatico che avevano già ricevuto bevacizumab in prima linea. La chemioterapia veniva somministrata per un massimo di 12 cicli, mentre bevacizumab fino a progressione o tossicità inaccettabile. L’end-point primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), i principali criteri di selezione: progressione durante o dopo una terapia di prima linea con fluoropirimidine, FOLFIRI o FOLFOX più bevacizumab oppure progressione dopo almeno 3 mesi dall’ultima somministrazione di FOLFOXIRI e bevacizumab. Il disegno originale dello studio prevedeva di arruolare un totale di 262 pazienti (per un hazard ratio [HR] di progressione di 0.7, con un errore α e β rispettivamente di 0.05 e 0.20). L’arruolamento è iniziato ad aprile 2008, ma lo studio è stato interrotto prematuramente a maggio 2012 a causa della presentazione dei dati dello studio TML (Treatment across Multiple Lines, ML18147, studio intergruppo, in aperto), che dimostrava un vantaggio significativo nei pazienti che proseguivano bevacizumab oltre la progressione, e per il lento arruolamento. In totale sono stati randomizzati 185 pazienti. La PFS mediana alla prima linea è risultata di 10.9 mesi nel braccio standard e 10.3 mesi in quello sperimentale, mentre l’intervallo libero da bevacizumab è stato superiore a 3 mesi nel 43% e 50% dei casi, rispettivamente. Dopo un follow-up mediano di 45.3 mesi l’end-point primario è stato raggiunto, mostrando un significativo miglioramento della PFS nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto bevacizumab, con una mediana di PFS di 6.8 vs 5.0 mesi con la sola chemioterapia (HR 0.70, IC 95%: 0.52 – 0.95; p = 0.010). Il vantaggio in PFS a favore del braccio sperimentale è stato osservato in tutti i sottogruppi analizzati ed in particolare sia nei pazienti che avevano interrotto bevacizumab da meno di 3 mesi, sia in quelli che lo avevano interrotto da oltre 3 mesi. I risultati dello studio mostravano una sopravvivenza globale mediana di 15.5 mesi nel braccio di controllo con sola chemioterapia e di 14.1 mesi nel braccio sperimentale con bevacizumab, ma con un HR di 0.77 (IC 95%: 0.56 – 1.06; p = 0.043) a favore del braccio con bevacizumab. In termini di attività, nessuna differenza né in tasso di risposte (criteri RECIST, vers. 1.0), né in tasso di controllo della malattia (DCR) è stata osservata tra il braccio sperimentale e quello di controllo (RR 21% vs 17%; p = 0.573 e DCR 70% vs 58% p = 0.124). Dal punto di vista della ‘safety’, il trattamento sperimentale non ha determinato alcun incremento del tasso degli eventi avversi chemio-correlati di qualsiasi grado, né di quelli di grado 3 – 4, né degli eventi avversi seri o morti tossiche. È aumentata l’incidenza degli eventi avversi bevacizumab-correlati anche se le differenze sono risultate non statisticamente significative. In conclusione, il dottor Gianluca Masi, primo autore dello studio pubblicato sulla rivista Annals of Oncology (leggi abstract) e oncologo presso la Divisione di Oncologia Medica 2, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Istituto Toscano Tumori di Pisa, conferma che “lo studio BEBYP rappresenta il secondo studio randomizzato, insieme al TML, che ha valutato la prosecuzione di bevacizumab oltre la progressione e il primo studio a valutare la reintroduzione di bevacizumab in pazienti che lo avevano terminato da più di 3 mesi (questi pazienti erano esclusi dal TML). Nonostante i suoi limiti, primo fra tutti la chiusura anticipata ed un conseguente basso potere statistico, si conferma il dato che proseguire o reintrodurre bevacizumab in associazione ad una chemioterapia di seconda linea dopo una prima progressione a bevacizumab determina un vantaggio in termini di ‘outcome’ e supporta l’utilizzo di questa strategia nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico trattati in prima linea con bevacizumab”.
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