Medinews
12 Maggio 2015

BEVACIZUMAB E mFOLFOX-6 O FOLFOXIRI IN PAZIENTI CON METASTASI EPATICHE INIZIALMENTE NON RESECABILI DI TUMORE DEL COLON-RETTO: STUDIO MULTICENTRICO OLIVIA RANDOMIZZATO, DI FASE II

Nei pazienti con metastasi epatiche di tumore del colon-retto, inizialmente non operabili, la chemioterapia può ridurre l’estensione delle metastasi e facilitare la resezione secondaria. Ricercatori europei hanno esaminato l’efficacia di bevacizumab in associazione a FOLFOX-6 modificato o FOLFOXIRI in quest’ambito. OLIVIA è uno studio multicentrico, in aperto, di fase II, condotto in 16 centri distribuiti in Austria, Francia, Spagna e Regno Unito, nel quale i pazienti con metastasi epatiche non operabili sono stati randomizzati a bevacizumab (5 mg/kg) e mFOLFOX-6 (oxaliplatino 85 mg/m2, acido folinico 400 mg/m2, 5-fluorouracile 400 mg/m2 in bolo, seguito da 2400 mg/m2 in infusione di 46 ore) oppure FOLFOXIRI (oxaliplatino 85 mg/m2, irinotecan 165 mg/m2, acido folinico 200 mg/m2, 5-fluorouracile 3200 mg/m2 in infusione di 46 ore) ogni 2 settimane. La non operabilità chirurgica è stata definita come presenza di ≥ 1 dei seguenti criteri: impossibilità di resezione R0/R1 ‘upfront’ di tutte le lesioni, volume epatico residuo dopo la resezione < 30%, metastasi a contatto con vasi maggiori nel fegato residuo. La resecabilità è stata valutata con revisione multidisciplinare. Endpoint primario era il tasso di resezione globale (R0/R1/R2) e gli endpoint di efficacia sono stati analizzati con analisi ‘intention-to-treat’. Nello studio pubblicato sulla rivista Annals of Oncology (leggi testo), il tasso di resezione globale nei pazienti assegnati alla combinazione di bevacizumab con FOLFOXIRI (n = 41) o con mFOLFOX-6 (n = 39) è risultato pari rispettivamente al 61% (intervallo di confidenza [IC] 95%: 45 – 76) e al 49% (IC 95%: 32 – 65), con una differenza del 12% (IC 95%: 11 – 36), mentre i tassi di resezione R0 erano rispettivamente del 49 e 23%. I tassi di risposta tumorale globale sono risultati pari all’81% (IC 95%: 65 – 91) con bevacizumab e FOLFOXIRI e al 62% (IC 95%: 45 – 77) con bevacizumab e mFOLFOX-6 e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana era rispettivamente 18.6 mesi (IC 95%: 12.9 – 22.3) e 11.5 mesi (IC 95%: 9.6 – 13.6). Gli eventi avversi di grado 3 – 5 più comuni erano neutropenia (nel 50% dei pazienti trattati con bevacizumab e FOLFOXIRI vs 35% di quelli nel gruppo con bevacizumab e mFOLFOX-6) e diarrea (rispettivamente 30 vs 14%). In conclusione, la combinazione di bevacizumab e FOLFOXIRI è stata associata a tassi di risposta e resezione più alti e a una PFS più lunga, rispetto a bevacizumab e mFOLFOX-6, nei pazienti con metastasi epatiche di tumore del colon-retto, inizialmente non operabili. La tossicità della combinazione di bevacizumab e FOLFOXIRI era superiore, ma controllabile.
Ne abbiamo parlato con il dottor Fotios Loupakis e la dottoressa Carlotta Antoniotti, U.O. di Oncologia Medica 2, Polo Oncologico, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Istituto Toscano Tumori, Università di Pisa. “A lato della irrisolta querelle sulla scelta del farmaco biologico da associare alla chemioterapia nel trattamento di prima linea del tumore del colon-retto metastatico (mCRC), diverse esperienze hanno rivolto il loro focus all’intensità della chemioterapia da utilizzare ‘upfront’. A breve tempo dalla pubblicazione dello studio di fase III TRIBE, che ha dimostrato che la tripletta FOLFOXIRI in combinazione a bevacizumab migliora significativamente l’outcome rispetto alla doppietta FOLFIRI e bevacizumab nella terapia di prima linea dell’mCRC, ulteriori evidenze a sostegno dell’adozione di un trattamento chemioterapico intensivo sono derivate dallo studio di fase II randomizzato OLIVIA. Lo studio OLIVIA ha affrontato il concetto dell’intensità della chemioterapia in un setting specifico dell’mCRC, quello della malattia metastatica non resecabile confinata al fegato. L’obiettivo dello studio è stato quello di confrontare la tripletta FOLFOXIRI con la doppietta FOLFOX-6, entrambe in combinazione a bevacizumab, in una coorte selezionata di pazienti con malattia limitata al fegato, giudicata inizialmente non resecabile secondo criteri predefiniti da un team multidisciplinare”.
“Il tasso complessivo di resezioni (R0/R1/R2), endpoint primario dello studio – chiariscono i due oncologi di Pisa -, è risultato significativamente maggiore nel braccio FOLFOXIRI e bevacizumab rispetto al braccio di controllo (61% vs 49%). Il vantaggio della tripletta in combinazione all’antiangiogenico si è confermato anche negli obiettivi secondari dello studio, con un maggiore tasso di resezioni radicali (R0: 49% vs 23%) e di risposte obiettive secondo i criteri RECIST (RR: 81% vs 62%), che si traducono in un rilevante beneficio anche in termini di PFS (mPFS: 18.6 vs 11.5 mesi). Inoltre, l’utilizzo di FOLFOXIRI più bevacizumab in questo setting non ha sollevato particolari problematiche in termini di safety, anche per quanto concerne le procedure chirurgiche”.
“Nello studio TRIBE, relativamente al sottogruppo di pazienti con malattia solo epatica, non si sono osservate differenze in resezioni radicali tra la tripletta e bevacizumab e la doppietta e bevacizumab. Tuttavia le popolazioni incluse negli studi TRIBE e OLIVIA non sono confrontabili; da ricordare, a tale proposito, che nello studio TRIBE la popolazione non era selezionata in alcun modo per l’intento resettivo chirurgico, che solo il 20% dei pazienti in entrambi i bracci aveva malattia metastatica esclusivamente epatica e che l’80% della popolazione aveva più di una sede di malattia metastatica. Nota di merito dello studio OLIVIA riguarda in primis lo sforzo ed il rigore operati nella definizione della non resecabilità chirurgica, focus dello studio, giudicata caso per caso attraverso una valutazione multidisciplinare, a cui consegue l’arruolamento di una popolazione omogenea. Questi elementi rappresentano quindi un valore aggiunto ai risultati dello studio. Sebbene esploratori, nel complesso – concludono Loupakis e Antoniotti -, i risultati dello studio OLIVIA sostengono la ‘feasibility’ della tripletta e bevacizumab come opzione terapeutica efficace nel convertire in resecabile la malattia limitata al fegato, inizialmente giudicata non aggredibile chirurgicamente, e nel garantire un ottimo ‘outcome’ clinico. Si confermano, infatti, i risultati attesi di attività del trattamento intensivo con FOLFOXIRI e bevacizumab e si evidenzia un significativo impatto in PFS, endpoint fondamentale in questo sottogruppo di pazienti, in cui il controllo di malattia a lungo termine è obiettivo cruciale”.
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