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12 Dicembre 2014

Anno III – numero 30 – Dicembre 2014IPILIMUMAB E SARGRAMOSTIM VS SOLO IPILIMUMAB NEL TRATTAMENTO DEL MELANOMA METASTATICO: STUDIO CLINICO RANDOMIZZATO


Il blocco dell’antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4) con ipilimumab prolunga la sopravvivenza nei pazienti con melanoma metastatico. Combinazioni del blocco di CTLA-4 con un vaccino contenente cellule tumorali secernenti GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) hanno mostrato una sinergia terapeutica in modelli preclinici. Una domanda chiave al momento senza risposta è se sargramostim (GM-CSF sistemico) possa potenziare il blocco di CTLA-4. Per comparare l’effetto sulla sopravvivenza globale (OS) nel melanoma metastatico di ipilimumab in combinazione con sargramostim, rispetto a solo ipilimumab, ricercatori afferenti all’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hanno condotto uno studio clinico randomizzato di fase II negli Stati Uniti tra il 28 dicembre 2010 e il 28 luglio 2011 in 245 pazienti con melanoma allo stadio III non resecabile o IV, che avevano ricevuto almeno una precedente terapia, non presentavano metastasi al sistema nervoso centrale e avevano performance status ECOG 0 o 1. Nello studio pubblicato sulla rivista Journal of the American Medical Association, i pazienti sono stati randomizzati a ipilimumab (10 mg/kg per via endovenosa) al giorno 1, in combinazione con sargramostim (250 μg per via sottocutanea) ai giorni 1 – 14 di ogni ciclo di 21 giorni (n = 123) vs solo ipilimumab (n = 122). Il trattamento con ipilimumab includeva la fase di induzione per 4 cicli seguita da quella di mantenimento. Endpoint primario era la OS ed endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta, la sicurezza e la tollerabilità. Il follow-up mediano è stato di 13,3 mesi (range: 0,03 – 19,9). La OS mediana, a dicembre 2012, era pari a 17,5 mesi (IC 95%: 14,9 – non raggiunta) nei pazienti trattati con ipilimumab e sargramostim vs 12,7 mesi (IC 95%: 10,0 – non raggiunta) con ipilimumab. Il tasso di sopravvivenza a un anno con ipilimumab e sargramostim è risultato del 68,9% (IC 95%: 60,6 – 85,5), rispetto al 52,9% (IC 95%: 43,6 – 62,2) con solo ipilimumab (p log-rank stratificato, a una coda = 0,01; hazard ratio di mortalità 0,64; IC ripetuto al 90%, a una coda: non applicabile – 0,90). Un’analisi ad interim pianificata è stata condotta dopo aver raggiunto il 69,8% degli eventi attesi (104 decessi osservati dei 149 attesi). L’analisi ad interim pianificata ha indicato che il limite predefinito di O’Brien-Fleming è stato superato per un miglioramento della OS. Non è stata osservata differenza nella PFS: la mediana nei pazienti trattati con ipilimumab e sargramostim era 3,1 mesi (IC 95%: 2,9 – 4,6) vs 3,1 mesi (IC 95%: 2,9 – 4,0) con solo ipilimumab. Eventi avversi di grado 3 – 5 si sono manifestati nel 44,9% (IC 95%: 35,8 – 54,4) dei pazienti trattati con ipilimumab e sargramostim vs 58,3% (IC 95%: 49,0 – 67,2) in quelli trattati con solo ipilimumab (p a due code = 0,04). In conclusione, nei pazienti con melanoma in stadio III non resecabile o IV, il trattamento con ipilimumab e sargramostim vs solo ipilimumab ha offerto una sopravvivenza globale più lunga e una più bassa tossicità, ma nessuna differenza nella sopravvivenza libera da progressione. Questi risultati richiedono tuttavia conferme in studi più ampi con un follow-up più lungo.

Ipilimumab plus sargramostim vs ipilimumab alone for treatment of metastatic melanoma: a randomized clinical trial. Journal of the American Medical Association 2014 Nov 5;312(17):1744
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