Medinews
1 Settembre 2015

AFATINIB VS ERLOTINIB NEL TRATTAMENTO DI SECONDA LINEA DEI PAZIENTI CON CARCINOMA POLMONARE A CELLULE SQUAMOSE IN STADIO AVANZATO: STUDIO LUX-Lung 8 DI FASE III, RANDOMIZZATO, CONTROLLATO, IN APERTO

Esiste un notevole bisogno, disatteso, di trattamenti efficaci per i pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose. Nello studio randomizzato, controllato, di fase III, in aperto, LUX-Lung 8, ricercatori in 183 centri oncologici di 23 Paesi in tutto il mondo hanno confrontato afatinib (un inibitore irreversibile dei recettori della famiglia ErbB) con erlotinib (un inibitore tirosin-chinasico reversibile di EGFR) nel trattamento di seconda linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare a cellule squamose in stadio IIIB o IV in progressione dopo almeno quattro cicli di chemioterapia contenente platino. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad afatinib (40 mg/giorno) o erlotinib (150 mg/giorno) fino a progressione della malattia; la randomizzazione era attuata centralmente con sistema interattivo di risposta vocale o su web e stratificazione secondo l’origine etnica (asiatico orientale vs asiatico non orientale). I medici e i pazienti erano a conoscenza dell’allocazione di trattamento. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, valutata da un comitato indipendente di revisione centrale (popolazione ‘intention-to-treat’), mentre l’endpoint secondario più importante era la sopravvivenza globale. In totale, sono stati randomizzati 795 pazienti eleggibili (398 ad afatinib e 397 a erlotinib). Al momento dell’analisi primaria della sopravvivenza libera da progressione, il follow-up mediano era 6.7 mesi (IQR: 3.1 – 10.2), in quel momento l’arruolamento non era ancora stato completato. La sopravvivenza libera da progressione al momento dell’analisi primaria è stata significativamente più lunga con afatinib che con erlotinib (mediana: 2.4 mesi, IC 95%: 1.9 – 2.9; vs 1.9 mesi, IC 95%: 1.9 – 2.2; hazard ratio [HR] 0.82, IC 95%: 0.68 – 1.00; p = 0.0427). Al momento dell’analisi primaria della sopravvivenza globale (follow-up mediano di 18.4 mesi, IQR: 13.8 – 22.4), questa è stata significativamente maggiore nel gruppo con afatinib che in quello con erlotinib (mediana: 7.9 mesi, IC 95%: 7.2 – 8.7; vs 6.8 mesi, IC 95%: 5.9 – 7.8; HR 0.81, IC 95%: 0.69 – 0.95; p = 0.0077), e così anche la sopravvivenza libera da progressione (mediana: 2.6 mesi, IC 95%: 2.0 – 2.9; vs 1.9 mesi, IC 95%: 1.9 – 2.1; HR 0.81, IC 95%: 0.69 – 0.96; p = 0.0103) e il controllo della malattia (201 pazienti su 398 [51%] vs 157 pazienti su 397 [40%]; p = 0.0020). La percentuale di pazienti con una risposta obiettiva non è stata significativamente differente tra i due gruppi (22 [6%] vs 11 [3%]; p = 0.0551) e la riduzione della massa tumorale si è manifestata in 103 pazienti su 398 (26%) rispetto a 90 pazienti su 397 (23%), con afatinib vs erlotinib. Il profilo degli eventi avversi è stato simile nei due gruppi: 224 su 392 (57%) pazienti trattati con afatinib vs 227 su 395 (57%) pazienti nel gruppo con erlotinib hanno manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore. Gli autori dello studio pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract) hanno inoltre osservato incidenze più alte di diarrea di grado 3 correlata al trattamento con afatinib (39 [10%] vs 9 [2%]), stomatite di grado 3 con afatinib (16 [4%] vs nessun caso) e di rash cutaneo di grado 3 o acne con erlotinib (23 [6%] vs 41 [10%]). In conclusione, i significativi miglioramenti della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale con afatinib, rispetto a erlotinib, assieme al maneggevole profilo di sicurezza e alla convenienza della somministrazione orale suggeriscono che afatinib potrebbe essere un’ulteriore opzione nel trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose.
Il dott. Alessandro Morabito, Direttore dell’Oncologia Medica del Dipartimento Toraco-Polmonare dell’Istituto Tumori di Napoli, commentando lo studio al quale ha attivamente partecipato, ha affermato che “LUX-Lung-8 è il più grande studio clinico prospettico che ha confrontato due inibitori delle tirosin kinasi (TKI; erlotinib, inibitore reversibile di EGFR ed afatinib, inibitore irreversibile dei recettori della famiglia ErbB) per il trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma polmonare ad istotipo squamoso. La scelta di erlotinib come braccio di confronto si è basata sui dati clinici di attività di erlotinib e sulla simile modalità di somministrazione dei due farmaci ed è comunque supportata dai risultati di una recente meta-analisi che ha confermato una migliore tollerabilità ed una simile sopravvivenza con i TKI rispetto alla chemioterapia nella terapia di seconda linea di pazienti con NSCLC non selezionati e nella popolazione EGFR ‘wild type’, oltre che da analisi di sottogruppo dello studio BR.21 e dai dati dello studio TAILOR (simile sopravvivenza nei pazienti ad istotipo squamoso trattati con docetaxel o erlotinib). I risultati dello studio LUX-Lung-8 sono stati positivi ed afatinib è risultato superiore ad erlotinib in termini di sopravvivenza libera da progressione (endpoint primario dello studio) e di sopravvivenza globale. Afatinib – aggiunge il direttore – ha inoltre determinato un miglioramento in termini di risposte obiettive, controllo di malattia, ‘patient-reported outcome’ e sintomi correlati alla malattia rispetto all’erlotinib. Altri punti di forza dello studio sono la valutazione centralizzata delle risposte da parte di un gruppo di radiologi indipendenti, la valutazione dei ‘patient-reported outcome’ e l’analisi dei biomarcatori (non ancora pubblicata). Gli effetti collaterali sono risultati complessivamente simili fra i due trattamenti, con maggiore incidenza di diarrea severa e mucosite con afatinib e maggiore tossicità cutanea severa con erlotinib. Sulla base di questi risultati – conclude il dott. Morabito -, afatinib può essere considerato una ulteriore opzione di terapia per i pazienti con carcinoma squamoso del polmone, per i quali fino ad ora le possibilità terapeutiche erano molto limitate. La recente pubblicazione dei dati dello studio Checkmate-017, che ha evidenziato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza globale con l’impiego di un nuovo immunoterapico, il nivolumab, rispetto al docetaxel, ed i dati preliminari molto interessanti ottenuti anche con pembrolizumab e atezolizumab rendono lo scenario di trattamento della seconda linea del carcinoma polmonare ad istotipo squamoso molto più complesso, sottolineando l’importanza di individuare marcatori predittivi di risposta che possano aiutare nella scelta del trattamento più efficace (chemioterapia vs TKI vs immunoterapia). In tal senso, i risultati delle analisi dei biomarcatori dello studio LUX-Lung-8 potrebbero aggiungere preziose informazioni, utili per selezionare i pazienti che possano trarre il maggiore beneficio da una terapia di seconda linea con afatinib”.
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