COMUNICATO STAMPA

• In un dataset ampliato di 244 pazienti valutabili, larotrectinib, un inibitore altamente specifico di TRK, dimostra un elevato tasso di risposta obiettiva (ORR) tumore indipendente del 69%, risposte rapide e durature con una durata di risposta (DoR) mediana di 32,9 mesi e un tasso di sopravvivenza globale (OS) a 48 mesi del 64%, oltre ad un profilo di sicurezza favorevole sia negli adulti che nei bambini con tumori solidi non primitivi del sistema nervoso centrale (SNC), con fusione TRK.
• In un’analisi separata dei bambini con tumori solidi non SNC con fusione TRK trattati con larotrectinib, il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dagli sperimentatori è stato dell’84% per i 93 pazienti valutabili, con 37% di risposte complete.
• In una coorte estesa di 23 pazienti valutabili con tumore avanzato del polmone con fusione TRK, compresi quelli con metastasi al sistema nervoso centrale (SNC), larotrectinib ha raggiunto un tasso di risposta obiettiva confermata dell’83%, risposte rapide e durature, sopravvivenza prolungata con tassi di OS a 24 e 36 mesi entrambi del 72% (ad un follow-up mediano di 12,9 mesi), e un profilo di sicurezza favorevole a lungo termine.
• In un’analisi separata di un sottogruppo di pazienti con tumori primitivi del sistema nervoso centrale, larotrectinib ha raggiunto un tasso elevato di controllo della malattia (DCR), risposte rapide e durature e un profilo di sicurezza favorevole. La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta al follow-up mediano di 26,7 mesi. Il tasso di OS a 24 mesi è risultato del 65%.
• Nell’analisi della qualità di vita, che include i dati raccolti di 113 pazienti di due studi clinici in corso, i miglioramenti della qualità di vita legati alla salute nei pazienti con tumori solidi con fusione TRK trattati con larotrectinib sono stati rapidi, clinicamente significativi e durevoli.
• Un confronto indiretto corretto in base all’appaiamento (MAIC) per la valutazione dell’impatto sulla sopravvivenza globale degli adulti con tumori solidi con fusione TRK trattati con larotrectinib rispetto allo standard di cura (SoC) mostra un beneficio di maggiore sopravvivenza globale per i pazienti trattati con larotrectinib, con un rischio di morte inferiore del 78% rispetto a SoC. MAIC è un metodo alternativo per i dati comparativi quando uno studio clinico randomizzato testa a testa non è disponibile e/o possibile, come nel caso dei tumori solidi con fusione TRK, una malattia rara.
• Questi risultati sottolineano l’importanza di individuare i pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi con fusione NTRK, attraverso l’ampia offerta di accesso dei pazienti a test oncologici genomici completi.

Abstracts: 3100, 10030, 9024, 2010, 6563, 6597

Milano, 6 giugno 2022 – I risultati di sei distinte analisi ampliate di larotrectinib, inibitore di TRK altamente specifico, ribadiscono il beneficio clinico prolungato nei pazienti con tumori solidi che presentano un gene di fusione NTRK (chiamati anche tumori con fusione TRK) in diversi tipi di tumori e di età. Le analisi comprendono i dati di efficacia e sicurezza da un’analisi aggregata integrata e un dataset ampliato di 244 adulti e bambini in 25 diversi tipi di tumore e una analisi di sottogruppo separata di 94 bambini con tumori solidi con fusione TRK con un’età mediana di 2,2 anni. Entrambi i dataset ad un follow-up maggiore continuano a dimostrare che larotrectinib offre risposte rapide e durature, un beneficio di sopravvivenza prolungato, e un profilo di sicurezza favorevole nei pazienti con tumori solidi con fusione TRK. La potente efficacia e i benefici di sicurezza del trattamento con larotrectinib vengono inoltre confermati in una coorte estesa di pazienti con tumore del polmone con fusione TRK, compresi quelli con metastasi al sistema nervoso centrale (CNS). Una specifica analisi di sottogruppo degli adulti e dei bambini con tumori primitivi del sistema nervoso centrale con fusione TRK mostra che larotrectinib raggiunge un elevato tasso di controllo di malattia (DCR), risposte rapide e durature, e un profilo di sicurezza gestibile in questi pazienti.  L’aggiornamento dei dati della qualità di vita legati alla salute (HRQOL) dimostra che i pazienti con tumori solidi con fusione TRK trattati con larotrectinib continuano a mostrare miglioramenti rapidi e clinicamente significativi della qualità di vita. I risultati del confronto indiretto corretto in base all’appaiamento (MAIC) suggeriscono che i pazienti adulti con tumori solidi con fusione TRK trattati con larotrectinib mostrano una maggiore sopravvivenza globale rispetto ai pazienti trattati con lo standard di cura (SoC). MAIC è un metodo alternativo per i dati di comparazione quando uno studio di controllo randomizzato 2022 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting in programma dal 3 al 7 giugno 2022.

“I risultati più recenti continuano a dimostrare i benefici di efficacia, sicurezza e qualità di vita di larotrectinib negli adulti e nei bambini con tumori solidi con fusione TRK, in diversi tipi di tumori trattati con la terapia specificamente mirata all’alterazione genomica identificata come causa della crescita del tumore. Inoltre, sottolineano l’importanza di test NTRK diffusi e di alta qualità per l’identificazione dei pazienti che possono trarre beneficio dalla medicina di precisione”, afferma Tara Frenkl, Head of Oncology Development in the Oncology Strategic Business Unit, Bayer.

Larotrectinib è stato approvato in più di 40 Paesi, tra cui Stati Uniti, Canada, Brasile, Giappone, Regno Unito, Paesi dell’Unione Europea (EU), e Cina. La molecola è approvata in tutti i tumori solidi per gli adulti e i bambini di tutte le età che presentano un gene di fusione NTRK. Altre richieste di approvazione sono in corso o pianificate in altri Paesi.

Adulti e popolazione pediatrica: efficacia e sicurezza prolungata di larotrectinib nel trattamento dei tumori solidi con fusione TRK (Abstract 3100)

In un dataset esteso, 244 pazienti adulti e pediatrici valutabili dei 260 con fusione TRK in 25 differenti tipi di tumori, sono stati analizzati con un follow-up prolungato (cut-off 20 luglio 2021).  I risultati hanno confermato che larotrectinib ha continuato a dimostrare un’efficacia potente e un profilo di sicurezza favorevole. Gli sperimentatori hanno osservato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 69% (95% intervallo di confidenza [CI] 63–75), compreso il 26% (n=64) di risposte complete (CR). Il tempo mediano di risposta tra tutti i pazienti valutabili è stato 1,8 mesi (range: 0,9-16,2 mesi) e la durata della risposta (DoR) mediana è stata di 32,9 mesi (95% CI 27,3–41,7) al follow-up mediano di 28,3 mesi. La sopravvivenza globale mediana (OS) non è stata raggiunta al follow-up mediano di 32,2 mesi; il tasso di OS a 48 mesi è stato del 64% (95% CI 55–73). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 29,4 mesi (95% CI 19,3-34,3) al follow-up mediano di 29,3 mesi.

Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello della popolazione globale precedentemente riportato e non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza. La maggior parte degli eventi avversi legati al trattamento (TRAEs) riportati è stato principalmente di Grado 1 o 2, con il 20% (n=50) dei pazienti che ha riportato TRAEs di Grado 3 o 4. Il 2% (n=5) dei pazienti ha interrotto la terapia con larotrectinib a causa degli eventi avversi legati alla terapia. Nell’analisi non sono stati inclusi i pazienti con metastasi cerebrali.

I dati del dataset integrato sono stati raccolti in tre studi clinici di larotrectinib (NCT02122913, NCT02576431 e NCT02637687) nei pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi con fusione TRK. 

 Popolazione pediatrica: efficacia e sicurezza di larotrectinib nei bambini con tumori solidi con fusione TRK (Abstract 10030)

In un altro studio, gli sperimentatori hanno valutato l’ORR in 94 bambini <18 anni con età mediana di 2,2 anni (range: 0-18 anni) con tumori non SNC positivi alla fusione TRK in 6 tipi di neoplasie (data cut off: luglio 2021). Tra i pazienti valutabili (n=93) l’ORR è stato dell’84% (95% CI 75–91). La PFS mediana è stata di 37,4 mesi (95% CI 22–NE) al follow-up mediano di 21,2 mesi. La OS mediana non è stata raggiunta al follow-up mediano di 30,3 mesi. Il tempo mediano alla risposta è stato 1,8 mesi. La DoR mediana è stata 43,3 mesi (95% CI 23,4–NE) al follow-up mediano di 26,0 mesi con durata del trattamento da 1+ a 63+ mesi.

I TRAEs erano principalmente di Grado 1-2, mentre quelli di Grado 3-4 sono stati riportati nel 25% e 5% dei pazienti rispettivamente e 4 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa dei TRAEs.

 Tumore del polmone: aggiornamento dei dati di efficacia e sicurezza di larotrectinib nei pazienti con tumore del polmone con fusione TRK (Abstract 9024)

I dati di una coorte estesa (cut-off luglio 2021) di adulti con tumore del polmone avanzato con fusione TRK che avevano ricevuto una mediana di due precedenti terapie, hanno sottolineato le risposte rapide e durature di larotrectinib con un profilo di sicurezza favorevole a lungo termine e un beneficio di sopravvivenza prolungato. Nei 23 pazienti valutabili secondo un comitato di revisione indipendente (IRC), la ORR confermata è stata dell’83% (95% intervallo di confidenza [CI] 61–95), comprese 2 risposte complete (CR), 17 risposte parziali (PR) e 4 con malattia stabile (SD). Nei 10 pazienti valutabili con metastasi del SNC al basale, la ORR è stata dell’80% (95% CI 44–97). In tutti i pazienti, DoR e PFS mediane non sono state raggiunte; il follow-up mediano era 12,9 mesi e 14,6 mesi, rispettivamente. I tassi di DoR e PFS a 24 mesi sono stati del 72% e 67%, rispettivamente. I tassi di OS a 24 mesi e a 36 mesi sono stati entrambi del 72% al follow-up mediano di 12,9 mesi. Nei 10 pazienti valutabili con metastasi al SNC, i tassi di DoR, PFS,e OS a 12 mesi sono stati del 26%, 22%, e 78%, rispettivamente.

TRAEs erano principalmente di Grado 1-2 mentre quelli di Grado 3-4 sono stati osservati in 5 pazienti. Nessuno ha interrotto la terapia con larotrectinib a causa dei TRAEs. Questi dati sono stati valutati dallo sperimentatore e si riferiscono a pazienti arruolati in due studi clinici (NCT02576431, NCT02122913).

 Sistema nervoso centrale: sicurezza ed efficacia a lungo termine di larotrectinib nei tumori primitivi del SNC con fusione TRK (Abstract 2010)

Larotrectinib è stato valutato anche in un dataset esteso di 38 pazienti adulti e pediatrici (n=10 adulti, n=28 bambini) con tumori primitivi del SNC con fusione TRK. L’età mediana all’arruolamento era di 10,8 anni (range 1,3–79,0). La maggior parte dei pazienti (81%; n=31) con malattia misurabile al basale presentava una riduzione del tumore. La ORR nei pazienti valutabili (n=37) è stata del 30% (95% CI 16–47). Il DCR a 24 settimane è stato del 73% in tutti i pazienti (95% CI 56–86), del 68% nei pazienti con glioma di alto grado e dell’89% nei pazienti con glioma di basso grado. La PFS mediana è stata 16,5 mesi (95% CI 6,7–NE) al follow-up mediano di 27,4 mesi. La OS mediana non è stata raggiunta al follow-up mediano di 26,7 mesi. Il tasso di OS a 24 mesi è stato del 65%.

TRAEs sono stati osservati in 21 pazienti (55%) ed erano principalmente di Grado 1-2. Non sono stati riportati eventi avversi neurologici di Grado ≥3 legati al trattamento e non si sono verificate interruzioni della terapia a causa dei TRAEs. I dati sono stati raccolti in due studi clinici (NCT02637687, NCT02576431).

 Qualità di vita: analisi aggiornata della qualità di vita legata alla salute dei pazienti con tumori solidi con fusione TRK (Abstract 6563)

Durante il meeting è stata inoltre presentata un’analisi aggiornata della qualità di vita legata alla salute in 113 adulti trattati con larotrectinib (cut-off luglio 2021). I dati sono stati raccolti in due studi clinici di larotrectinib NAVIGATE (NCT02576431), SCOUT (NCT02637687) utilizzando i questionari QLQ-C30, EQ-5D-5L di EORTC che sono stati analizzati in modo descrittivo e longitudinale. Entro luglio 2021, 113 pazienti adulti con tumore con fusione TRK avevano ricevuto larotrectinib e completato il questionario al basale (BL) e ≥ 1 post-BL.

La maggior parte dei pazienti presentava significativi miglioramenti clinici di HRQOL durante il trattamento. Questi miglioramenti (variazione rispetto al basale BL >0) si sono osservati dopo circa 2 mesi di trattamento nel 75% degli adulti. La durata media nei pazienti con un miglioramento continuo dei valori secondo QLQ-C30 GHS and EQ-5D-5L VASs di EORTC è stata di 12,5 mesi e 12,9 mesi, rispettivamente.

Confronto indiretto corretto in base all’appaiamento per il trattamento dei pazienti con tumori solidi con fusione TRK con larotrectinib versus lo standard di cura (Abstract 6597)

Il confronto indiretto corretto in base all’appaiamento (MAIC) dei dati dei pazienti con tumore con fusione TRK provenienti dagli studi clinici di larotrectinib con i dati aggregati pubblicati di standard di cura (SoC) dei pazienti con tumore con fusione TRK localmente avanzato o metastatico suggerisce che larotrectinib era associato ad un rischio di morte minore del 78% rispetto a SoC (HR corretto: 0.22 [95% CI: 0,09 – 0,54]; P=0.001).

L’unico endpoint analizzato era l’OS ed era definito come il tempo dalla diagnosi di malattia localmente avanzata/metastatica alla morte. Le analisi comprendevano un test di uguaglianza log-rank per stabilire la similarità di due gruppi prima del trattamento con larotrectinib e una previsione dell’effetto della terapia con larotrectinib vs. SoC. Sebbene i confronti tra studi siano soggetti a limitazioni, il MAIC è un metodo alternativo per analizzare dati comparativi quando uno studio controllato randomizzato /RCT non è disponibile o possibile, come nel caso dei tumori con fusione TRK, in parte per la rarità della malattia. MAIC presuppone che tutti i fattori prognostici osservati e non osservati siano bilanciati nell’analisi.

I pazienti (n=85 larotrectinib; n=28 SoC) sono stati abbinati in base alle caratteristiche disponibili al basale (es: positività a NTRK, età, ECOG, precedenti linee di terapia, stadio alla diagnosi e tipo di tumore). Prima dell’abbinamento, i pazienti eleggibili avevano un’età  ³18 anni e dovevano aver ricevuto ≤4 linee precedenti di terapia. Dopo l’abbinamento, il test log-rank non rilevava differenze tra i due gruppi (P=0,26).

I dati individuali dei pazienti di tre studi clinici di larotrectinib (NCT02122913, NCT02637687, NCT02576431) sono stati paragonati ai dati aggregati pubblicati di SoC dei pazienti con tumori localmente avanzati/metastatici con fusione TRK, identificati nel database clinico-genomico di Flatiron Health/Foundation Medicine.

Larotrectinib

Larotrectinib, un inibitore di TRK first-in-class, è stato disegnato esclusivamente per trattare tumori che presentano un gene di fusione del recettore della tirosin-chinasi neurotrofica. Il farmaco ha dimostrato elevati tassi di risposta e risposte durature in un periodo di oltre quattro anni, nei pazienti adulti e pediatrici affetti da tumore con fusione TRK, inclusi i tumori del sistema nervoso centrale (SNC). Larotrectinib dispone del più ampio dataset e del follow-up più lungo rispetto ad ogni altro inibitore TRK. Gli studi clinici sono ancora in corso, con gli ultimi dati presentati all’American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting 2022 e ulteriori aggiornamenti che saranno presentati ai prossimi convegni scientifici.

Larotrectinib è stato approvato in più di 40 Paesi nel mondo, tra cui gli Stati Uniti, i Paesi dell’Unione Europea (EU), e recentemente in Cina. In altri Paesi, la domanda di approvazione agli enti regolatori è stata presentata o pianificata. Nell’Unione Europea, il farmaco è approvato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi che presentano un gene di fusione NTRK, affetti da malattia localmente avanzata, metastatica o quando la resezione chirurgica potrebbe risultare in grave morbilità, e che non hanno opzioni di trattamento soddisfacenti.

Tumori con fusione TRK

I tumori con fusione TRK si manifestano quando un gene NTRK si fonde con un altro gene non correlato, producendo una proteina TRK chimerica. Questa proteina alterata, o proteina di fusione TRK, diviene costitutivamente attiva o sovraespressa innescando la cascata del segnale. Le proteine di fusione TRK agiscono come driver oncogenici che promuovono la crescita e la sopravvivenza cellulare, portando al tumore con fusione TRK. Il tumore con fusione TRK non è ristretto a certi tipi di tessuto e può manifestarsi in ogni parte del corpo umano. Il tumore con fusione TRK si manifesta, con frequenza variabile, in diversi tumori solidi in età adulta e pediatrica, che includono tumori del polmone, tiroide, tratto gastrointestinale (colon, colangiocarcinoma, pancreas e appendice), sarcoma, tumori del SNC (glioma e glioblastoma), ghiandole salivari (carcinoma secretorio) e tumori pediatrici (fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli).

 L’impegno di Bayer in Oncologia

Bayer si impegna, con passione e determinazione, a sviluppare trattamenti innovativi che possano migliorare la qualità della vita delle persone che convivono con un tumore. Il franchise oncologico di Bayer include sei prodotti commercializzati con varie indicazioni e molti derivati in diverse fasi di sviluppo clinico. Bayer focalizza le sue attività di ricerca su innovazioni di prima classe sulle seguenti piattaforme scientifiche: oncologia molecolare di precisione, terapie mirate con particelle alfa e immuno-oncologia. In tutte le aree di interesse, Bayer possiede vari trattamenti contro il tumore della prostata, sul mercato o in sviluppo, allo scopo di estendere la sopravvivenza e, al contempo, limitando gli effetti collaterali del trattamento in tutti i diversi stadi della malattia. Un’altra area chiave di interesse in Bayer è costituita dai trattamenti innovativi in oncologia di precisione, con un inibitore TRK approvato, disegnato esclusivamente per trattare i tumori che presentano un gene di fusione NTRK, driver oncogenico di crescita e diffusione tumorale. L’approccio di Bayer alla ricerca antepone target e vie cellulari che hanno il potenziale di creare la differenza sul modo di combattere il tumore.

Bayer

Bayer è un’Azienda globale con competenze centrali nel campo delle scienze della vita per la cura della salute e la nutrizione. I suoi prodotti e servizi sono disegnati per aiutare le persone e la prosperità del pianeta, sostenendo gli sforzi per affrontare le sfide più importanti che derivano dalla crescita e dall’invecchiamento della popolazione. Bayer è impegnata a mantenere uno sviluppo sostenibile e a generare un impatto positivo con la sua Azienda. Al contempo, il Gruppo punta ad aumentare la sua capacità di profitto e a creare valore attraverso l’innovazione e la crescita. Il marchio Bayer è simbolo di fiducia, affidabilità e qualità in tutto il mondo. Nell’anno fiscale 2021, il Gruppo ha impiegato circa 100.000 persone e dichiarato vendite per 44,1 miliardi di Euro. Le spese per la Ricerca e Sviluppo escludendo voci speciali ammontavano a 5,3 miliardi di Euro. Per maggiori informazioni visita il sito www.bayer.com

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