23 aprile 2024 – I risultati esplorativi dello studio di Fase III TOPAZ-1 dimostrano che durvalumab in combinazione con la chemioterapia ha prodotto un beneficio clinicamente significativo di sopravvivenza globale (OS) a lungo termine a tre anni nei pazienti con tumore delle vie biliari (BTC) avanzato.

I risultati dello studio TOPAZ-1, che rappresentano il più esteso follow-up di sopravvivenza mai riportato in uno studio globale randomizzato di Fase III in questo setting, sono stati presentati nel corso della Cholangiocarcinoma Foundation Conference 2024 a Salt Lake City, Utah, che si è svolta recentemente.

A più di tre anni (follow-up mediano di 41,3 mesi), i risultati dimostrano che durvalumab più chemioterapia ha ridotto il rischio di morte del 26% rispetto alla sola chemioterapia ([HR] 0,74; intervallo di confidenza [CI] 95%, 0,63-0,87). La sopravvivenza globale mediana era di 12,9 mesi con durvalumab più chemioterapia rispetto a 11,3 mesi con la sola chemioterapia. Più del doppio dei pazienti con il regime a base di durvalumab era vivo a tre anni rispetto alla sola chemioterapia (14,6% rispetto a 6,9%).

Lo studio TOPAZ-1, ad ottobre 2021 all’analisi ad interim, ha raggiunto l’endpoint primario di sopravvivenza globale, dimostrando che la combinazione ha ridotto il rischio di morte del 20% rispetto alla sola chemioterapia ([HR] 0,80; intervallo di confidenza [CI] 95% 0,66-0,97; p = 0,021 con una soglia di significatività statistica di 0,03).

“Il tumore delle vie biliari è una patologia rara ma in costante crescita, con circa 5.400 nuovi casi stimati ogni anno in Italia – spiega Carmine Pinto, Direttore dell’Oncologia Medica del Comprehensive Cancer Centre, AUSL-IRCCS di Reggio Emilia -. Non esistono test di screening o esami diagnostici di routine in grado di identificare la malattia in fase iniziale, quando è ancora possibile un’asportazione chirurgica. Le difficoltà legate alla mancanza di sintomi specifici conducono troppo spesso a diagnosi in fase avanzata. Solo circa il 30% dei pazienti è candidato alla chirurgia. Per i pazienti con malattia avanzata, che non possono essere operati o con metastasi, oggi abbiamo una nuova possibilità terapeutica: combinare l’immunoterapia con durvalumab alla chemioterapia con cisplatino e gemcitabina, che ha rappresentato il regime utilizzato da oltre un decennio. I dati aggiornati dello studio TOPAZ-1, con un più lungo follow-up, mostrano a 3 anni una riduzione del 26% del rischio di morte per i pazienti con tumore delle vie biliari in stadio avanzato trattati con durvalumab e chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia, con il doppio dei pazienti viventi. Un progresso particolarmente significativo in un setting di patologia neoplastica in cui la prognosi è storicamente sfavorevole. Questi risultati rafforzano il beneficio a lungo termine della combinazione comprendente l’immunoterapia come standard di cura in prima linea per i pazienti con malattia avanzata. Dopo oltre un decennio senza reali progressi, anche per i pazienti con tumori delle vie biliari abbiamo un miglioramento in termini di possibilità di sopravvivenza, un risultato molto importante mai ottenuto finora”.

“Il miglioramento portato dal durvalumab nei dati di sopravvivenza a tre anni in pazienti con tumore delle vie biliari avanzato è una buona notizia – afferma Paolo Leonardi, Presidente Associazione Pazienti Italiani Colangiocarcinoma (APIC) – e un risultato che accresce la speranza nella ricerca delle cure per i pazienti con questi tumori rari e difficili da trattare. Il percorso che porta alla diagnosi è troppo spesso tardivo, rendendo ancor più drammatica la vita delle persone che la ricevono. Due cose ci sembrano fondamentali: che si diffonda la conoscenza della malattia, così che si arrivi a sospettarla prima, e che chi ha una diagnosi di colangiocarcinoma sia indirizzato precocemente a centri di riferimento, dove è possibile una presa in carico completa da parte di un team multidisciplinare dedicato, in grado di definire al meglio il percorso diagnostico e terapeutico”.

Susan Galbraith, Executive Vice President, Oncology R&D, AstraZeneca, dichiara: “TOPAZ-1 ha alzato lo standard per il trattamento del tumore delle vie biliari avanzato, mostrando un notevole beneficio di sopravvivenza con durvalumab aggiunto alla chemioterapia, con un regime ben tollerato. Questi dati rappresentano il follow-up di sopravvivenza più esteso mai riportato da un trattamento immunoterapico in questo setting, e il miglioramento della sopravvivenza a tre anni sottolinea il nostro impegno a migliorare i risultati a lungo termine nei tumori gastrointestinali”.

Durvalumab più chemioterapia ha continuato ad essere ben tollerato, senza nuove reazioni avverse osservate al follow-up più esteso. I risultati mostrano che il 15,4% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi legati al trattamento con durvalumab più chemioterapia rispetto al 17,3% con la sola chemioterapia.

Il tumore delle vie biliari (BTC) è un gruppo di tumori gastrointestinali (GI) raro e aggressivo che si forma nelle cellule delle vie biliari (colangiocarcinoma), cistifellea o ampolla di Vater (la sede in cui i dotti biliare e pancreatico si collegano all’intestino tenue).^1,2  Circa 50.000 persone negli Stati Uniti, Europa e Giappone, e 210.000 a livello mondiale presentano una diagnosi di BTC ogni anno.^3,5 Questi pazienti storicamente hanno una diagnosi sfavorevole con circa il 5-15% con BTC vivo a cinque anni. Nei pazienti con malattia metastatica, il tasso di sopravvivenza a cinque anni si riduce a meno del 5%.⁷

Il BTC di stadio precoce che colpisce i dotti biliari e la cistifellea spesso si presenta senza sintomi evidenti, pertanto la maggior parte dei tumori BTC viene diagnosticata in fase avanzata, quando le opzioni terapeutiche sono limitate e la prognosi è sfavorevole.^6,8,9

TOPAZ-1 è uno studio globale di Fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato da placebo, di durvalumab in combinazione con chemioterapia (gemcitabina più cisplatino) rispetto a placebo in combinazione con chemioterapia, come trattamento di prima linea di 685 pazienti adulti con BTC localmente avanzato o metastatico non resecabile, inclusi il colangiocarcinoma intraepatico ed extra epatico, e il tumore della cistifellea. I pazienti con carcinoma ampollare sono stati esclusi dallo studio.

Endpoint primario è la sopravvivenza globale e gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza libera da progressione, il tasso di risposta obiettiva e la sicurezza. Lo studio è stato condotto in 105 centri di 17 Paesi inclusi Stati Uniti, Europa, Sud America, e numerosi Paesi in Asia, tra cui Corea del Sud, Tailandia, Giappone e Cina.

Durvalumab è un anticorpo monoclonale umano diretto a PD-L1 che blocca l’interazione di PD-L1 con PD-1 e CD80, contrastando i meccanismi di immuno-evasione messi in atto dal tumore e consentendo la riattivazione del sistema immunitario.

In aggiunta all’indicazione nel NSCLC di Stadio III non resecabile e nell’ES-SCLC, durvalumab è attualmente approvato in numerosi Paesi in combinazione con un breve ciclo di tremelimumab e chemioterapia per il trattamento del NSCLC metastatico.

Durvalumab è anche approvato in alcuni Paesi in combinazione con chemioterapia nel tumore delle vie biliari localmente avanzato o metastatico e in combinazione con tremelimumab nel carcinoma epatocellulare (HCC) non resecabile. Durvalumab è inoltre approvato come monoterapia nell’HCC non resecabile in Giappone e nell’Unione Europea e in un numero ridotto di Paesi nei pazienti con tumore della vescica avanzato trattati precedentemente.

Dall’approvazione a maggio 2017, più di 220.000 pazienti sono stati trattati con durvalumab. Come parte di un ampio programma di sviluppo, durvalumab viene anche studiato come monoterapia e in combinazione con altre terapie antitumorali nei pazienti con SCLC, NSCLC, tumore della vescica, del seno, numerosi tumori gastrointestinali e altri tumori solidi.

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