18 dicembre 2024 – Quasi l’88% dei pazienti con tumore del seno in stadio precoce e mutazione BRCA trattati con olaparib adiuvante è vivo a sei anni. L’aggiornamento a sei anni dei dati dello studio di Fase III OlympiA ha dimostrato miglioramenti prolungati e clinicamente rilevanti della sopravvivenza globale (OS), della sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) e della sopravvivenza libera da malattia a distanza (DDFS) in pazienti con tumore della mammella in stadio precoce negativo per HER2, ad alto rischio di recidiva, con mutazione germinale dei geni BRCA (gBRCAm).

I risultati sono stati presentati al San Antonio Breast Cancer Symposium 2024 (SABCS), che si è svolto recentemente, e si aggiungono ai risultati positivi pubblicati sul The New England Journal of Medicine.

Con un follow-up mediano di 6,1 anni, i risultati hanno mostrato che nei pazienti eleggibili, che avevano completato la terapia locale e la chemioterapia neoadiuvante o adiuvante standard, olaparib in adiuvante ha ridotto il rischio di morte del 28% (hazard ratio [HR] 0,72; intervallo di confidenza [CI] 95% 0,56-0,93) rispetto a placebo, con l’87,5% dei pazienti trattati con olaparib  ancora in vita a 6 anni rispetto all’83,2% di quelli trattati con placebo.

Olaparib ha anche dimostrato miglioramenti prolungati e clinicamente rilevanti degli endpoint di IDFS (primario) e DDFS (secondario). Infatti, olaparib, rispetto a placebo, ha ridotto il rischio di recidiva di tumore della mammella invasivo, di secondi tumori o di morte del 35% (HR 0,65; 95% CI; 0,53-0.78) e ha ridotto il rischio di recidiva di malattia a distanza, di secondi tumori non-mammari o di morte del 35% (HR 0,65; 95% CI; 0,53-0,81). Il beneficio con olaparib è risultato coerente in tutti i sottogruppi principali, tra cui pazienti con malattia ad alto rischio positiva ai recettori ormonali.

Nel 2023, in Italia, sono stati stimati 55.900 nuovi casi di carcinoma della mammella. “I risultati dello studio OlympiA si riferiscono ai tumori della mammella in stadio precoce, insorti in donne con mutazione in uno o entrambi i geni denominati BRCA1 e BRCA2 – spiega Alessandra Fabi, Responsabile Medicina di Precisione in Senologia, Fondazione Policlinico Universitario A.Gemelli IRCCS di Roma -. In presenza di una mutazione BRCA, il tumore della mammella tende a manifestarsi in una popolazione più giovane. Inoltre, una parte di queste neoplasie è caratterizzata da un rischio di recidiva più elevato. Gli importanti risultati a lungo termine dello studio OlympiA confermano che il trattamento adiuvante con olaparib per un anno continua a produrre un beneficio di sopravvivenza clinicamente significativo, per oltre sei anni, con un beneficio persistente in tutti i sottogruppi. Inoltre, i dati di tossicità a lungo termine, così come quelli sulle gravidanze, sono rassicuranti per queste pazienti, che di solito sono più giovani. Olaparib colpisce specificamente le mutazioni dei geni BRCA1 e 2, per ridurre ulteriormente il rischio di recidiva e aumentare le probabilità di guarigione definitiva”.

“I dati dello studio OlympiA – afferma Laura Cortesi, Responsabile della Struttura Semplice di Genetica Oncologica al Dipartimento di Oncologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena – sottolineano l’importanza di eseguire il test per la mutazione dei geni BRCA al momento della diagnosi, per poter identificare al più presto le pazienti eleggibili che possono trarre beneficio dal trattamento con olaparib. Il test può essere prescritto dall’oncologo, dal chirurgo o dal genetista, che diventano responsabili anche di informare adeguatamente la paziente sugli aspetti genetici collegati ai risultati. Il test per le mutazioni BRCA, da un lato, consente una migliore presa in carico della paziente, dall’altro, fornisce un’informazione utile per i suoi familiari. L’identificazione di varianti patogenetiche nei geni BRCA permette infatti di intraprendere un percorso di consulenza oncogenetica nei familiari, per identificare i portatori sani, ad alto rischio di sviluppare la malattia. A questi ultimi, è possibile proporre programmi mirati di sorveglianza, finalizzati alla diagnosi precoce dei tumori associati alle sindromi a trasmissione familiare, e/o strategie finalizzate alla riduzione del rischio”.

Con un follow-up più esteso, il profilo di sicurezza e tollerabilità di olaparib è risultato in linea con quanto osservato nelle precedenti analisi. In particolare, non sono emerse evidenze di aumento del rischio di sindrome mielodisplastica o di leucemia mieloide acuta rispetto a placebo.

Lo studio OlympiA è coordinato dal Breast International Group (BIG) in collaborazione con NRG Oncology, US National Cancer Institute (NCI), Frontier Science & Technology Research Foundation (FSTRF), AstraZeneca e MSD.¹

Olaparib è approvato negli Stati Uniti, Unione Europea, Giappone e in numerosi altri Paesi per il trattamento del tumore della mammella gBRCAm, HER2 negativo ad alto rischio. Olaparib è anche approvato negli Stati Uniti, Unione Europea, Giappone e in numerosi altri Paesi per il trattamento dei pazienti con tumore della mammella metastatico gBRCAm, HER2 negativo. Nell’Unione Europea questa indicazione comprende anche i pazienti con tumore della mammella localmente avanzato.

–

Note per i redattori

Il tumore della mammella in fase iniziale
Il tumore della mammella in fase iniziale è definito come una malattia confinata alla mammella, con o senza coinvolgimento dei linfonodi regionali, e assenza di malattia metastatica a distanza². Negli Stati Uniti, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è del 99,6% per il tumore localizzato solo a livello mammario e dell’86,7% per il tumore esteso alle strutture adiacenti o ai linfonodi³. Nonostante i progressi nel trattamento del tumore della mammella in stadio precoce, fino al 30% dei pazienti con caratteristiche cliniche e/o patologiche ad alto rischio sviluppa una recidiva nei primi anni dalla diagnosi e i pazienti con mutazioni gBRCA hanno una maggiore probabilità di diagnosi in età più giovane rispetto a quelli senza queste mutazioni^4,5.

Il cancro della mammella è uno dei tumori più eterogenei dal punto di vista biologico, con vari fattori che ne determinano lo sviluppo e la progressione⁶. La scoperta dei biomarcatori coinvolti nello sviluppo del tumore della mammella ha avuto un grande impatto sulla conoscenza della malattia⁷.

Lo studio OlympiA
OlympiA è uno studio multicentrico di Fase III, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, che sta testando l’efficacia e la sicurezza di olaparib in compresse rispetto a placebo, come trattamento adiuvante della durata di 12 mesi di pazienti adulti con tumore della mammella HER2 negativo in fase precoce, ad alto rischio, e con gBRCAm, che hanno completato il trattamento loco-regionale e la chemioterapia neoadiuvante o adiuvante¹. L’endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da malattia invasiva, definita come il tempo dalla randomizzazione alla data della prima recidiva invasiva loco-regionale o a distanza, nuovo tumore o morte per qualsiasi causa. I principali endpoint secondari comprendono la sopravvivenza libera da malattia a distanza, definita come il tempo dalla randomizzazione a un’evidenza documentata di recidiva di tumore della mammella a distanza, di secondi tumori non-mammari o di morte, e la sopravvivenza globale, definita come il tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa¹.

Le mutazioni BRCA
BRCA1 e BRCA2 sono geni che codificano proteine responsabili della riparazione del DNA danneggiato e svolgono un ruolo importante nel mantenimento della stabilità genetica delle cellule⁸. Quando uno di questi geni è mutato o alterato in modo tale che il suo prodotto proteico non viene codificato o non funziona correttamente, il danno al DNA non può essere riparato in modo adeguato e le cellule diventano instabili. Di conseguenza, è più probabile che sviluppino ulteriori alterazioni genetiche, che possono portare allo sviluppo del tumore. La presenza di mutazioni BRCA nel tumore è associata a una maggiore sensibilità agli inibitori PARP come olaparib^8-11.

Olaparib
Olaparib è un inibitore di PARP, first-in-class, e il primo trattamento mirato che blocca la risposta al danno del DNA (DDR) in cellule/tumori che presentano un deficit nel meccanismo della ricombinazione omologa (HRR), come quelli con mutazioni BRCA1 e/ o BRCA2 oppure quelli in cui il deficit è indotto da altri agenti (come i nuovi agenti ormonali [NHAs]).

L’inibizione di PARP con olaparib porta al trapping di PARP in coincidenza delle rotture del DNA a singolo filamento, con conseguente stallo e collasso delle forche replicative, generazione di rotture del DNA a doppio filamento, e, in ultima analisi, morte delle cellule tumorali. Olaparib può anche contribuire a migliorare l’immunogenicità e ad aumentare l’impatto delle risposte immunitarie antitumorali.

AstraZeneca
AstraZeneca è un’azienda biofarmaceutica globale impegnata nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di farmaci etici. Ci concentriamo sulla ricerca e puntiamo a essere leader in diverse aree terapeutiche: Oncologia, Malattie rare, Cardiovascolare, Metabolico e Renale, Respiratorio e Immunologico, Infettivologia.

In Italia AstraZeneca conta oltre 1200 dipendenti e ha investito 59 milioni di euro in Ricerca e Sviluppo nel 2023, con più di 190 studi clinici attivi in oltre 600 centri su tutto il territorio nazionale.

Per informazioni www.astrazeneca.it e LinkedIn.

MSD
MSD, nota negli Stati Uniti e in Canada come Merck & Co., è un’azienda biofarmaceutica multinazionale, leader mondiale nel settore delle Life Sciences. Usiamo il potere della scienza all’avanguardia per salvare e migliorare Vite in tutto il mondo e, da oltre 130 anni, portiamo speranza all’umanità attraverso lo sviluppo di importanti farmaci e vaccini. Aspiriamo a essere la prima azienda biofarmaceutica ad alta intensità di ricerca al mondo e oggi siamo in prima linea nella Ricerca per offrire soluzioni di salute innovative a supporto della prevenzione e del trattamento di malattie nelle persone e negli animali. Promuoviamo a livello globale un contesto lavorativo diversificato e inclusivo e operiamo ogni giorno in modo responsabile per consentire un futuro sicuro, sostenibile e sano per tutte le Persone e le comunità.

Per maggiori informazioni, visitare i siti www.msd.com, www.msditalia.it e www.msdsalute.it.


AstraZeneca Italia
Paolo Pedemonte M: +39 3470713741 – paolo.pedemonte@astrazeneca.com

MSD Italia
Emanuela Tanini M. +39 3356524939 – emanuela.tanini@msd.com


Bibliografia

1. gov. Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients with Germline BRCA Mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer (OlympiA). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032823. Accessed December 2024.
2. National Cancer Institute. Early-stage breast cancer. Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/early-stage-breast-cancer. Accessed December 2024.
3. National Cancer Institute: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Accessed December 2024.
4. O’Shaughnessy J, et al. Prevalence of germline BRCA mutations in HER2-negative metastatic breast cancer: global results from the real-world, observational BREAKOUT study. Breast Cancer Research. 2020;22(114).
5. Colleoni M, et al. Annual Hazard Rates of Recurrence for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up: Results From the International Breast Cancer Study Group Trials I to V. J Clin Oncol. 2016 Mar 20; 34(9):927–935.
6. Yersal O, Barutca S. Biological subtypes of breast cancer: Prognostic and therapeutic implications. World J Clin Oncol.2014;5(3):412-424.
7. Rivenbark AG, et al.Molecular and Cellular Heterogeneity in Breast Cancer: Challenges for Personalized Medicine. Am J Pathol. 2013;183:1113-1124.
8. Roy R, et al. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer.2016;12(1):68-78.
9. Wu J, et al. The role of BRCA1 in DNA damage response. Protein Cell2010;1(2):117-123.
10. Gorodetska I, et al.BRCA Genes: The Role in Genome Stability, Cancer Stemness and Therapy Resistance. Journal of Cancer. 2019;10:2109-2127.
11. Li H, et al. PARP inhibitor resistance: the underlying mechanisms and clinical implications. Molecular Cancer. 2020;19:1-16.