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3 Giugno 2014

Bristol-Myers Squibb annuncia i dati di sopravvivenza a uno e due anni dello studio di fase I di combinazione di nivolumab (un inibitore sperimentale del ‘checkpoint’ immunitario PD-1) e ipilimumab nei pazienti con melanoma avanzato

• 94% di sopravvivenza a un anno e 88% a due anni osservate con il regime di combinazione concomitante di nivolumab alla dose di 1 mg/kg e ipilimumab alla dose di 3 mg/kg (17 pazienti), dosi utilizzate negli studi di fase 2 e 3 in corso

• Attività clinica osservata in tutte le coorti trattate con la combinazione concomitante, indipendentemente dalla presenza di mutazione BRAF o dall’espressione di PD-L1

• Nessuna ulteriore segnalazione sulla safety riportata con il follow-up prolungato; eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento si sono verificati nel 62% dei pazienti che hanno ricevuto il regime di combinazione concomitante

3 giugno 2014 – Bristol-Myers Squibb ha annunciato i risultati del follow-up dallo Studio 004, trial di fase 1b a bracci multipli ‘dose-ranging’ che ha valutato la sicurezza e l’attività del regime di combinazione di nivolumab, un inibitore sperimentale del ‘checkpoint’ immunitario PD-1, e di ipilimumab, somministrati in modo concomitante o sequenziale in pazienti con melanoma avanzato (127 pazienti). Dopo un ulteriore anno di follow-up nella coorte che ha ricevuto il regime di combinazione concomitante di nivolumab alla dose di 1 mg/kg e di ipilimumab alla dose di 3 mg/kg (17 pazienti), il tasso di sopravvivenza globale (OS) a un anno era del 94% e a due anni dell’88%. Queste sono le dosi usate negli studi di fase 2 e 3 in corso, CheckMate -069 e -067. Nessuna nuova segnalazione in merito alla sicurezza è stata riportata con il follow-up addizionale ed eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento (EA) si sono verificati nel 62% dei pazienti delle coorti a regime concomitante. I più comuni erano incrementi asintomatici della lipasi (15%), dell’ALT (12%) e dell’AST (11%). Questi i dati presentati al 50° Congresso annuale della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) e nella conferenza stampa ufficiale del Congresso (Abstract # LBA9003).
“Il trattamento del melanoma avanzato è cambiato sensibilmente negli ultimi anni, ma rimane la necessità di aumentare il numero di pazienti che possano beneficiare di una sopravvivenza a lungo termine” ha detto, presentando i risultati, il dott. Mario Sznol della Yale University School of Medicine e del Yale Cancer Center. “Anche se questi sono dati di fase 1b, la durata della risposta e i tassi di sopravvivenza a uno e due anni osservati con il regime di combinazione di nivolumab e ipilimumab sono molto incoraggianti e supportano l’ ulteriore studio di questo regime di combinazione in trial di fase più avanzata”.
“Nell’immuno-oncologia la scienza si evolve rapidamente”, ha detto Michael Giordano, senior vice president, Head of Development, Oncology & Immunology di Bristol-Myers Squibb. “I risultati del follow-up di questo studio di fase 1b nel melanoma avanzato rappresentano i dati più aggiornati sul potenziale delle immunoterapie in combinazione e rafforzano la nostra convinzione sull potenziale di queste combinazioni consentendoci di migliorare la nostra comprensione su come sfruttare il sistema immunitario nel trattamento del cancro”.
Risultati del regime di combinazione nello Studio 004 di fase 1b
Lo studio 004 è uno studio di fase 1 ‘dose-ranging’ (n = 127) che ha valutato la sicurezza, l’attività antitumorale e la farmacocinetica del regime di combinazione di nivolumab e ipilimumab somministrati in concomitanza o in sequenza a pazienti con melanoma avanzato. Prima dell’arruolamento, i pazienti potevano aver ricevuto fino a tre terapie sistemiche.
Nella coorte a regime concomitante, i pazienti eleggibili (n = 53) hanno ricevuto nivolumab e ipilimumab ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito da solo nivolumab ogni 3 settimane per 4 dosi. Successivamente, i pazienti hanno proseguito il trattamento combinato ogni 12 settimane fino a un massimo di 8 dosi. Sono state arruolate coorti composte da un massimo di 17 pazienti per dose in studio (nivolumab 0.3 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg [n = 21]; nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg [n = 17]; nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab a una dose sperimentale di 1 mg/kg [n = 16]; nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg [n = 6]). In una successiva coorte “di conferma” (n = 41), i pazienti eleggibili hanno ricevuto nivolumab e ipilimumab alla stessa dose e schedula utilizzata negli studi di fase 2 e 3 in corso (nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito da solo nivolumab ogni 2 settimane fino a progressione). Nel regime in sequenza, i pazienti (n = 33) precedentemente trattati con ipilumumab hanno ricevuto solo nivolumab ogni 2 settimane.
I risultati da questo studio sono stati pubblicati nel New England Journal of Medicine e presentati al congresso ASCO nel 2013. I dati aggiornati, che includono quelli indicati di seguito, sono basati su un follow-up mediano di 22 mesi e riflettono un addizionale anno di follow-up dei pazienti inizialmente arruolati nello studio.
Le risposte sono state osservate indipendentemente dalla presenza di mutazione BRAF o dall’espressione di PD-L1.
Non è stata riportata alcuna nuova segnalazione di sicurezza durante il prolungamento del follow-up. Eventi avversi, correlati al trattamento, di grado 3 – 4 si sono manifestati nel 62% dei pazienti nelle coorti a regime concomitante e sono stati trattati secondo gli algoritmi standard. I più comuni erano incrementi asintomatici della lipasi (15%), dell’ALT (12%) e dell’AST (11%). In totale, 22 pazienti (23%) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati. È stato registrato un decesso, correlato al farmaco, per insufficienza multi-organo fatale successiva a un evento iniziale di colite.
Questi risultati supportano la valutazione in corso del regime di combinazione di nivolumab e ipilimumab sia in studi di fase 2 che di fase 3 in pazienti con melanoma avanzato non trattati precedentemente (CheckMate -069 e -067).
Melanoma avanzato
Il melanoma è un tipo di tumore della pelle caratterizzato da un’incontrollata crescita delle cellule che producono il pigmento (melanociti), localizzate nella cute. Il melanoma metastatico è la forma più letale della malattia e si manifesta quando il tumore si diffonde oltre la superficie della pelle ad altri organi, come linfonodi, polmoni, cervello e altre aree del corpo. L’incidenza del melanoma è in aumento, da almeno 30 anni. Nel 2012, nel mondo sono state stimate almeno 232.130 diagnosi di melanoma. Il melanoma è, nella maggior parte dei casi, curabile se trattato negli stadi iniziali. Tuttavia, in stadio avanzato, il tasso medio di sopravvivenza è storicamente di appena sei mesi con un tasso di mortalità a un anno del 75%, facendone così una delle forme di cancro più aggressive.
Studi di immuno-oncologia sul melanoma di Bristol-Myers Squibb
Bristol-Myers Squibb è impegnata nella ricerca e sviluppo dell’immuno-oncologia come approccio innovativo per il trattamento del melanoma e possiede un ampio programma di sviluppo per valutare le sue immunoterapie approvate e in sperimentazione – sia come singoli agenti che in combinazione – in varie linee di terapia, stadi della malattia ed sulla base dell’espressione di biomarcatori. Tra questi si contano cinque studi di fase 3. Due studi di fase 3 stanno valutando nivolumab come singolo agente, al dosaggio di 3 mg/kg, sia in pazienti naïve al trattamento (CheckMate -066) che in pazienti che sono stati precedentemente trattati (CheckMate -037). E’in corso uno studio di fase 3, che sta valutando ipilimumab al dosaggio di 3 mg/kg vs 10 mg/kg in pazienti con melanoma metastatico precedentemente trattati o naïve al trattamento (Study -169) e i primi risultati di uno studio di fase 3 volto a valutare l’uso sperimentale di ipilimumab al dosaggio di 10 mg/kg in pazienti con melanoma in stadio 3 ad alto rischio di recidiva dopo resezione chirurgica completa (Study -029), sono stati presentati sia alla conferenza stampa del congresso ASCO che in una sessione orale (Abstract #LBA9008). Infine, è in corso uno studio di fase 3 che sta valutando il regime di combinazione di nivolumab e ipilimumab in pazienti naïve al trattamento (CheckMate -067).

Nivolumab e ipilimumab
Le cellule tumorali possono servirsi di vie ‘regolatorie’ del segnale intracellulare, come quelle di ‘checkpoint’, per nascondersi al sistema immunitario e proteggere il tumore dalla risposta immunitaria. Nivolumab e ipilimumab sono entrambi anticorpi monoclonali e inibitori di ‘checkpoint’ immunitari, ma colpiscono recettori diversi su distinte vie di ‘checkpoint’ delle cellule T.
Nivolumab è un inibitore sperimentale del ‘checkpoint’ immunitario PD-1 (programmed death-1), completamente umanizzato, che si lega al recettore di ‘checkpoint’ PD-1 espresso sulle cellule T attivate. Stiamo valutando se, bloccando questa via, nivolumab possa attivare il sistema immunitario a riacquisire la capacità di riconoscere, attaccare e distruggere le cellule tumorali.
Bristol-Myers Squibb ha un ampio programma globale di sviluppo per testare nivolumab in molteplici tipi di tumore con più di 35 studi – in monoterapia o in combinazione con altre terapie – nei quali sono coinvolti più di 7000 pazienti arruolati in tutto il mondo. Tra questi molti studi sono potenzialmente registrativi su tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), melanoma, carcinoma renale (RCC), tumore testa-collo, glioblastoma e linfoma non-Hodgkin. Nel 2013, la FDA ha concesso la procedura di ‘Fast Track’ per nivolumab nel NSCLC, melanoma e carcinoma renale. All’inizio del mese di maggio, la FDA ha concesso a nivolumab la ‘Breakthrough Therapy Designation’ per il trattamento dei pazienti con linfoma di Hodgkin dopo fallimento del trapianto autologo di cellule staminali e brentuximab.
Ipilimumab, che è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante, blocca l’antigene 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4). CTLA-4 è un regolatore negativo dell’attivazione delle cellule T. Ipilimumab si lega a CTLA-4 e blocca l’interazione di CTLA-4 con i suoi ligandi CD80/CD86. Il blocco di CTLA-4 ha dimostrato di promuovere l’attivazione e la proliferazione delle cellule T. Il meccanismo d’azione di ipilimumab nei pazienti con melanoma è indiretto e si esplica attraverso risposte anti-tumorali immuni mediate dalle cellule T. Il 25 marzo 2011, la FDA ha approvato ipilimumab, al dosaggio di 3 mg/kg, in monoterapia per il trattamento dei pazienti con melanoma inoperabile o metastatico. Ipilimumab è ora disponibile in più di 40 Paesi, inclusa l’Italia.
Immuno-oncologia in Bristol-Myers Squibb
Chirurgia, radioterapia, terapie citotossiche o target therapy hanno rappresentato i pilastri del trattamento del cancro negli ultimi decenni, ma la sopravvivenza a lungo termine e una qualità di vita ottimale sono rimasti difficilmente raggiungibili per molti pazienti con malattia in stadio avanzato.
Per colmare questo bisogno clinico insoddisfatto, Bristol-Myers Squibb sta concentrando gli sforzi su un’area in rapida evoluzione della ricerca e del trattamento del cancro nota come immuno-oncologia, che comprende terapie il cui meccanismo primario è quello di lavorare direttamente con il sistema immunitario per combattere il tumore. Ciò comprende la ricerca della potenziale combinazione di terapie immuno-oncologiche per colpire vie cellulari diverse e complementari nel trattamento del cancro.
Bristol-Myers Squibb è impegnata nel migliorare la scienza dell’immuno-oncologia, con lo scopo di cambiare le aspettative di sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti.
Partnership fra Bristol-Myers Squibb e Ono Pharmaceutical
Grazie a un accordo di collaborazione con Ono Pharmaceutical nel 2011, Bristol-Myers Squibb ha esteso i suoi diritti di sviluppare e commercializzare nivolumab (BMS-936558/ONO-4538) in tutto il mondo, tranne in Giappone, Corea e Taiwan dove Ono ha mantenuto i suoi diritti sul farmaco.
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