- Più di due terzi dei pazienti trattati con il regime perioperatorio a base di durvalumab sono vivi a tre anni
- È il primo e unico approccio immunoterapico perioperatorio che mostra un beneficio di sopravvivenza in questo setting
Berlino, 20 ottobre 2025 – Presentati in una sessione Proffered Paper del Congresso 2025 della European Society for Medical Oncology (ESMO) a Berlino, Germania, i risultati positivi dello studio di Fase III MATTERHORN condotto in pazienti con tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea (GEJ) resecabile, in stadio iniziale e localmente avanzato (stadi II, III, IVA). È stato mostrato come il trattamento perioperatorio con durvalumab di AstraZeneca, in combinazione con chemioterapia standard FLOT (fluorouracile, leucovorin, oxaliplatino e docetaxel), ha portato ad un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante dell’endpoint secondario principale di sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola chemioterapia. I pazienti sono stati trattati con durvalumab neoadiuvante in combinazione con chemioterapia prima dell’intervento chirurgico, seguito post-chirurgia da durvalumab adiuvante in combinazione con chemioterapia, e infine con durvalumab in monoterapia. Lo studio ha valutato questo regime rispetto alla sola chemioterapia perioperatoria. All’analisi finale di OS, i risultati hanno mostrato che durvalumab e il regime perioperatorio FLOT hanno ridotto il rischio di morte del 22% rispetto alla sola chemioterapia (sulla base di un rapporto di rischio [HR] di 0,78; intervallo di confidenza [CI] 95% 0,63-0,96; p=0,021). La OS mediana non è stata raggiunta in entrambi i bracci. In base alle stime, il 69% dei pazienti trattati con il regime a base di durvalumab era vivo a tre anni rispetto al 62% nel braccio con la sola FLOT. Il beneficio di OS osservato con il regime a base di durvalumab è risultato coerente nella maggior parte dei sottogruppi predefiniti, tra cui l’espressione di PD-L1.
“I nuovi dati forniti dallo studio MATTERHORN sono molto importanti e rappresentano una speranza per i pazienti affetti da tumore gastrico e della giunzione gastro-esofagea – sottolinea Lorenzo Fornaro, Oncologia Medica 2 Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana -. Queste patologie tendono a recidivare e presentano una prognosi a lungo termine sfavorevole, nonostante il ricorso alla chirurgia con intento curativo e alla chemioterapia. Grazie al regime perioperatorio a base di durvalumab, sette pazienti su dieci sono vivi a tre anni. Il beneficio di sopravvivenza è stato riscontrato indipendentemente dallo stato di PD-L1. Questi risultati sono quindi molto incoraggianti e pensiamo che la combinazione potrebbe diventare il nuovo standard di trattamento con intento curativo”.
“Lo studio ha dimostrato come durvalumab aumenti in modo significativo e sostanziale le probabilità di guarigione – afferma Alessandro Pastorino, Dirigente Medico di I livello U.O. Oncologia Medica 1 IRCCS Ospedale Policlinico San Martino di Genova -. Il farmaco risulta essere così il primo immunoterapico ad apportare un beneficio nel setting perioperatorio in combinazione con la chemioterapia. Nel complesso la neoplasia gastrica interessa in Italia oltre 72mila persone e i tassi di sopravvivenza a cinque anni sono ancora relativamente bassi. Sono perciò quanto mai necessari trattamenti innovativi per la gestione di tutti i tumori gastrici, soprattutto quelli in stadio precoce”.
Nello studio MATTERHORN, i risultati di un’ulteriore analisi di associazione tra le risposte patologiche e la sopravvivenza libera da eventi (EFS) ha dimostrato che ogni grado di risposta patologica è associato a un miglioramento di EFS nel braccio durvalumab rispetto al braccio standard (risposta patologica completa [pCR] HR 0,29; CI 95%: 0,08-0,96; risposta patologica maggiore [MPR] HR 0,32; 95% CI: 0,15-0,68); qualsiasi risposta patologica: HR 0,60; CI 95%: 0,46-0,79). In aggiunta, l’EFS è migliorata indipendentemente dallo stato patologico linfonodale al momento della chirurgia (nessun coinvolgimento linfonodale: HR 0,74; CI 95%: 0,46-1,18; coinvolgimento linfonodale: HR 0,77; CI 95%: 0,58-1,02).
Al follow-up esteso, il profilo di sicurezza di durvalumab e chemioterapia FLOT è rimasto maneggevole e coerente con quanto già noto per ciascun farmaco, e la percentuale di pazienti che hanno completato l’intervento chirurgico è risultata simile a quella del braccio con la sola chemioterapia. Gli eventi avversi derivanti dalla terapia di Grado ≥3 sono stati simili in entrambi i bracci.
In un’analisi ad interim precedentemente riportata relativa all’endpoint primario principale di EFS, i pazienti trattati con il regime perioperatorio contenente durvalumab hanno mostrato una riduzione del 29% del rischio di progressione di malattia, recidiva o morte rispetto alla sola chemioterapia (sulla base di un rapporto di rischio [HR] per EFS dello 0,71; intervallo di confidenza [CI] 95%: 0,58-0,86; p<0,001).
Note per i redattori
Il tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea
Il tumore gastrico (dello stomaco) è il quinto tumore più comune al mondo e la quinta causa di morte correlata al cancro.1 Nel 2022 sono stati diagnosticati circa un milione di casi di tumore gastrico con circa 660.000 decessi riportati a livello globale.1 In alcune regioni, l’incidenza è aumentata nei pazienti con età inferiore a 50 anni, come in altre neoplasie gastrointestinali (GI).2 Nel 2024, negli Stati Uniti, nell’Unione Europea (UE) e in Giappone erano circa 43.000 i pazienti trattati per tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) in fase iniziale e localmente avanzato.3 In queste regioni, si prevede che circa 62.000 pazienti riceveranno una nuova diagnosi in questo setting entro il 2030.4
Il tumore GEJ è un tipo di tumore gastrico che origina e si estende nell’area in cui l’esofago si collega allo stomaco.5
La recidiva di malattia è comune nei pazienti con tumore gastrico resecabile nonostante l’intervento chirurgico con intento curativo e il trattamento con chemioterapia neoadiuvante/adiuvante.6 Circa un paziente su quattro con carcinoma gastrico sottoposto a chirurgia sviluppa una recidiva di malattia entro un anno e il tasso di sopravvivenza a cinque anni rimane basso, con meno della metà dei pazienti viva a cinque anni.6,7
Lo studio MATTERHORN
MATTERHORN è uno studio globale di Fase III multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo per valutare il ruolo di durvalumab come trattamento perioperatorio nei pazienti con tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea resecabile in stadio II-IVA. La terapia perioperatoria, nota anche come terapia neoadiuvante/adiuvante, prevede il trattamento prima e dopo l’intervento chirurgico. Nello studio, 948 pazienti sono stati randomizzati a ricevere, prima dell’intervento chirurgico, la dose fissa di 1500mg di durvalumab più chemioterapia FLOT o placebo più chemioterapia FLOT ogni quattro settimane per due cicli.
A questo trattamento è seguito il trattamento post-chirurgico con durvalumab o placebo ogni 4 settimane fino a 12 cicli (inclusi due cicli di durvalumab o placebo più chemioterapia FLOT e 10 cicli aggiuntivi di durvalumab o placebo in monoterapia).
Nello studio MATTERHORN, l’endpoint primario è la sopravvivenza libera da eventi (EFS), definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla data di uno dei seguenti eventi (a seconda di quale si sia verificato per primo): progressione RECIST (versione 1.1, con valutazione tramite revisione centralizzata indipendente in cieco) che preclude l’intervento chirurgico o richiede una terapia fuori protocollo durante la fase neoadiuvante; progressione/recidiva RECIST nella fase adiuvante; progressione non RECIST che preclude l’intervento chirurgico o richiede una terapia fuori protocollo durante il periodo neoadiuvante o scoperta durante l’intervento chirurgico; progressione/recidiva confermata da biopsia post-operatoria; morte per qualsiasi causa. I principali endpoint secondari includono il tasso di risposta patologica completa, definito come la percentuale di pazienti che non presentano cellule neoplastiche rilevabili nel tessuto tumorale resecato dopo la terapia neoadiuvante, e la sopravvivenza globale (OS). Lo studio ha arruolato pazienti di 176 centri in 20 Paesi, tra cui Stati Uniti, Canada, Europa, Sud America e Asia.
Durvalumab
Durvalumab è un anticorpo monoclonale umano diretto contro PD-L1, che blocca l’interazione di PD-L1 con PD-1 e CD80, contrastando i meccanismi di immuno-evasione messi in atto dal tumore e consentendo la riattivazione del sistema immunitario.
Nei tumori GI durvalumab è approvato nel tumore delle vie biliari (BTC) localmente avanzato o metastatico in prima linea in combinazione con chemioterapia e nel carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato non resecabile in prima linea in combinazione con tremelimumab. Inoltre durvalumab è approvato in monoterapia nell’HCC non resecabile in Giappone e nell’Unione Europea.
In aggiunta alle indicazioni nei tumori GI, durvalumab rappresenta lo standard di cura basato su OS nel tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in Stadio III non resecabile in pazienti non in progressione dopo chemioradioterapia (CRT). Inoltre, durvalumab è approvato come trattamento perioperatorio in combinazione con chemioterapia neoadiuvante nel NSCLC resecabile, e in combinazione con un ciclo breve di tremelimumab e chemioterapia per il trattamento del NSCLC metastatico. Durvalumab è anche approvato nel tumore del polmone a piccole cellule (SCLC) in stadio limitato nei pazienti non in progressione dopo CRT concomitante a base di platino; e in combinazione con chemioterapia per il trattamento del SCLC di stadio avanzato.
Durvalumab perioperatorio in combinazione con chemioterapia neoadiuvante è approvato negli Stati Uniti, Unione Europea e Giappone e in altri Paesi per i pazienti con tumore della vescica muscolo-invasivo sulla base dei risultati dello studio di fase III NIAGARA. Inoltre, a maggio 2025, durvalumab in aggiunta a induzione di Bacillus Calmette-Guérin e a terapia di mantenimento ha soddisfatto l’endpoint primario di sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con tumore della vescica non muscolo-invasivo ad alto rischio nello studio di Fase III POTOMAC.
Durvalumab in combinazione con chemioterapia seguito da durvalumab in monoterapia è approvato come trattamento di prima linea del carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente nella malattia mismatch repair deficient solo negli Stati Uniti e nell’Unione Europea. Durvalumab in combinazione con chemioterapia seguito da olaparib e durvalumab è approvato per i pazienti con carcinoma endometriale avanzato o ricorrente mismatch repair proficient nell’Unione Europea e in Giappone.
Dalla prima approvazione nel maggio 2017, più di 414.000 pazienti sono stati trattati con durvalumab. Come parte di un ampio programma di sviluppo, durvalumab viene anche studiato come monoterapia e in combinazione con altre terapie oncologiche nei pazienti con NSCLC, tumore della vescica, tumore della mammella, tumore dell’ovaio e numerosi tumori gastro-intestinali.
AstraZeneca e i tumori gastro-intestinali
AstraZeneca ha un vasto programma di sviluppo per il trattamento dei tumori GI con diversi farmaci in vari tipi e stadi di tumore. Nel 2022, i nuovi casi di tumori sono stati circa 5 milioni con circa 3,3 milioni di decessi.8
Nell’ambito di questo programma, l’Azienda è impegnata a migliorare i risultati nei tumori gastrici, del fegato, delle vie biliari, dell’esofago, del pancreas e del colon-retto.
Oltre alle indicazioni nel BTC e nell’HCC, durvalumab è in corso di valutazione in combinazione con tremelimumab nei tumori del fegato, dell’esogago e gastrici in un vasto programma di sviluppo che copre tutte le fasi della malattia, da quella iniziale a quella avanzata, in setting diversi.
Trastuzumab deruxtecan, un anticorpo farmaco coniugato (ADC) diretto verso HER2, è approvato negli Stati Uniti e in numerosi altri Paesi per il tumore gastrico avanzato HER2+. Trastuzumab deruxtecan è sviluppato e commercializzato congiuntamente da AstraZeneca e Daiichi Sankyo.
Olaparib, inibitore di PARP first-in-class, è approvato negli Stati Uniti e in numerosi altri Paesi per il trattamento del tumore del pancreas metastatico con mutazione BRCA. Olaparib è sviluppato e commercializzato in collaborazione con MSD (Merck & Co., Inc. negli Stati Uniti e in Canada).
L’Azienda sta inoltre valutando rilvegostomig (AZD2936), un anticorpo bispecifico diretto verso PD-1/TIGIT, in combinazione con chemioterapia come terapia adiuvante nel BTC, in combinazione con bevacizumab con o senza tremelimumab come trattamento di prima linea dei pazienti con HCC avanzato, e come trattamento di prima linea nei pazienti con tumori gastrici e GEJ localmente avanzati non resecabili o metastatici HER2-. Rilvegostomig viene anche studiato in combinazione con trastuzumab deruxtecan nel BTC localmente avanzato o metastatico non precedentemente trattato con espressione di HER2.
AstraZeneca sta sviluppando diverse modalità di trattamento che forniscono meccanismi complementari diretti verso Claudina 18.2, un target terapeutico promettente nel carcinoma gastrico. Tra queste sonesitatug vedotin, un potenziale ADC first-in-class su licenza di KYM Biosciences Inc., attualmente nella Fase III dello sviluppo; AZD5863, un nuovo anticorpo bispecifico che si lega alle cellule T Claudina 18.2/CD3 su licenza di Harbour Biomed nella fase I di sviluppo; e AZD4360, un anticorpo farmaco coniugato, attualmente valutato in uno studio di Fase I/II in pazienti con tumori solidi avanzati.
In fase iniziale, AstraZeneca sta sviluppando due CAR T dirette a Glypican 3 (GPC3) nel HCC. AZD5851, attualmente in Fase I, viene sviluppato a livello globale, e C-CAR031 / AZD7003 è sviluppato in collaborazione con AbelZeta in Cina in corso di valutazione IIT.
AstraZeneca in immuno-oncologia (IO)
AstraZeneca è pioniera nell’introduzione del concetto di immunoterapia in aree cliniche dedicate con necessità mediche elevate. L’Azienda ha un portfolio IO completo e diversificato e una pipeline incentrata sulle immunoterapie progettate per superare l’evasione della risposta immunitaria antitumorale e stimolare il sistema immunitario dell’organismo ad attaccare i tumori.
AstraZeneca si impegna a ridefinire la cura del cancro e ad aiutare a trasformare i risultati per i pazienti con durvalumab come monoterapia e in combinazione con tremelimumab, oltre ad altre novità immunoterapiche e a nuove modalità. L’Azienda sta anche studiando immunoterapie di nuova generazione come gli anticorpi bispecifici e terapie che sfruttano diversi aspetti dell’immunità per combattere il cancro, tra cui la terapia cellulare e gli attivatori dei linfociti T.
AstraZeneca sta perseguendo una strategia clinica innovativa per offrire terapie basate sull’immunoterapia (IO) che garantiscono una sopravvivenza a lungo termine in nuovi setting per un’ampia gamma di tipi di tumore. L’Azienda è impegnata nell’esplorazione di nuovi approcci combinati per aiutare a prevenire la resistenza al trattamento e stimolare risposte immunitarie più durature. Con un ampio programma clinico, l’Azienda promuove anche l’uso del trattamento IO nelle fasi iniziali della malattia, dove il potenziale di guarigione è maggiore.
AstraZeneca in oncologia
AstraZeneca sta guidando una rivoluzione in oncologia con l’ambizione di fornire cure per il cancro in ogni sua forma, in base alla scienza per comprendere il cancro e tutte le sue complessità per scoprire, sviluppare e fornire farmaci in grado di cambiare la vita dei pazienti.
L’Azienda si concentra su alcuni dei tumori più complessi. È grazie all’innovazione costante che AstraZeneca ha costruito uno dei portfoli e delle pipeline più diversificati del settore, con il potenziale di catalizzare cambiamenti nella pratica medica e trasformare l’esperienza del paziente.
AstraZeneca ha la visione di ridefinire la cura del cancro e, un giorno, eliminare il cancro come causa di morte.
AstraZeneca (LSE/STO/Nasdaq: AZN) è un’azienda biofarmaceutica globale impegnata nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di farmaci da prescrizione in Oncologia, Malattie Rare, Biofarmaceutica, nei settori Cardiovascolare, Renale e Metabolico, Respiratorio e Immunologico. Con sede a Cambridge, UK, i farmaci innovativi di AstraZeneca vengono commercializzati in più di 125 Paesi e sono utilizzati da milioni di pazienti in tutto il mondo. Maggiori informazioni al sito astrazeneca.com e sui canali social @AstraZeneca.
Bibliografia
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