martedì, 1 dicembre 2020
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21 Giugno 2011

TRAPIANTO DI RENE, VIA LIBERA DALL’EUROPA PER BELATACEPT

Roma, 21 giugno 2011 – È il primo di una nuova classe di farmaci biologici. Ha un innovativo meccanismo di azione per la prevenzione del rigetto dell’organo. Ogni anno in Italia circa 1500 interventi

La Commissione europea ha espresso parere favorevole per l’immissione in commercio di belatacept, un nuovo farmaco biologico per la profilassi del rigetto nei pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene. Belatacept, scoperto e sviluppato da Bristol-Myers Squibb, è la prima molecola con un innovativo meccanismo di azione approvata negli ultimi 10 anni nel trapianto di rene. Il via libera della Commissione europea arriva a pochi giorni dall’approvazione della Food and Drug Administration (FDA), l’ente regolatorio americano per i farmaci.
Belatacept agisce selettivamente sul sistema immunitario per prevenire il rigetto dell’organo trapiantato e consente di salvaguardare la funzione renale, che è sempre più riconosciuta quale fattore predittivo dei risultati a lungo termine dell’intervento, con un impatto positivo sulla sopravvivenza del paziente e dell’organo. Studi clinici hanno evidenziato percentuali simili nella sopravvivenza del rene trapiantato e del paziente a un anno con un miglior mantenimento della funzione renale rispetto alla terapia standard con ciclosporina (risultati confermati a tre anni).
“Ottenere miglioramenti nella funzione renale che permangano a lungo nel tempo è una delle sfide decisive nel trapianto di rene – spiega il Professor Josep Grinyó dell’Università di Bellvitge (Spagna) -. La perdita progressiva di questa capacità può determinare altre malattie concomitanti fino alla perdita dell’organo. In seguito ai risultati positivi di belatacept, l’approvazione dell’Europa rende disponibile per questi pazienti un’importante nuova opzione terapeutica”. Ogni anno in Italia si eseguono circa 1500 trapianti di rene e vi sono più di 7000 persone in lista di attesa (che attendono in media 3 anni prima dell’intervento). Preservare la funzione del rene trapiantato può evitare il ritorno alla dialisi e la necessità di un secondo trapianto.
“Belatacept offre a questi pazienti una innovativa opzione terapeutica – afferma Ron Cooper, Presidente Bristol-Myers Squibb Europe -. Belatacept preserva la funzione del rene dopo il trapianto, un elemento critico per mantenere l’organo più sano nel lungo termine”. Il farmaco è autorizzato in combinazione con corticosteroidi e acido micofenolico. È raccomandata l’aggiunta di un antagonista del recettore dell’interleuchina-2 nella fase di induzione.
Il via libera alla commercializzazione segue il parere positivo del Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA sulla base dei dati positivi su qualità, sicurezza ed efficacia. I due studi pivotali di Fase III (BENEFIT e BENEFIT EXT) sono stati prolungati per sette anni e forniscono, a oggi, la maggiore quantità di dati a lungo termine su un regime immunosoppressivo per il trapianto.
Dopo l’approvazione dell’Europa, belatacept passa ora al vaglio delle Autorità Regolatorie italiane.

Belatacept
Belatacept è il primo bloccante della co-stimolazione approvato per il mantenimento dell’immunosoppressione nel trapianto di rene. Belatacept, proteina di fusione solubile, è un bloccante selettivo della co-stimolazione delle cellule T che si lega a CD80 e CD86 sulle cellule che presentano l’antigene. Come risultato, belatacept blocca la co-stimolazione mediata da CD28 delle cellule T. In vitro, belatacept inibisce la proliferazione dei linfociti T e la produzione delle citochine: interleuchina-2, interferone gamma, interleuchina-4 e TNF-alfa. Le cellule T attivate sono i mediatori principali del rigetto immunologico.

Lo studio BENEFIT
I risultati dello studio pivotale BENEFIT mostrano un miglioramento, mantenuto nel tempo, della funzione renale con belatacept rispetto a ciclosporina
Nello studio BENEFIT sono stati arruolati 666 pazienti che hanno ricevuto per la prima volta trapianti renali da donatori viventi o deceduti, secondo criteri standard. Lo studio ha messo a confronto 2 regimi di dosaggio di belatacept con ciclosporina: Più Intenso (More Intensive, MI) e Meno Intenso (Less Intensive, LI). Il regime MI ha incluso dosaggi più elevati e frequenti per i sei mesi successivi al trapianto. Il regime di dosaggio approvato è di 10 mg/kg durante la fase iniziale (un totale di sei infusioni per le prime 12 settimane a partire dal giorno del trapianto) e successivamente 5 mg/kg ogni 4 settimane per mantenimento, coerente con il regime LI utilizzato nei trial clinici. A tre anni la sopravvivenza del paziente e del trapianto erano simili tra i due gruppi (92% di 226 pazienti trattati con belatacept alla dose approvata, rispetto a 88,7% dei 221 trattati con ciclosporina). Sono stati osservati più elevati tassi e grado di rigetto acuto nei bracci trattati con belatacept, ma nonostante questo la percentuale di perdita del trapianto non è aumentata nella popolazione ‘Intent-To-Treat’.
La funzione renale nei pazienti trattati con belatacept era superiore dopo un anno e questo beneficio si è mantenuto per oltre tre anni; la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è risultata di 21 mL/min più alta a tre anni nei pazienti trattati con belatacept-LI rispetto a quelli trattati con ciclosporina.

Lo studio BENEFIT-EXT
Il più ampio studio clinico che ha incluso donatori con criteri estesi (BENEFIT-EXT) ha dimostrato i benefici di belatacept in riceventi di organi ECDe
Lo studio BENEFIT-EXT è il più vasto trial condotto fino ad oggi su pazienti che hanno ricevuto reni da donatori secondo criteri estesi (ECD). Ha coinvolto 543 pazienti che hanno ricevuto un primo trapianto renale da ECD. Gli organi ECD sono organi sub-ottimali, ma rappresentano comunque un’alternativa valida rispetto alla permanenza in lista d’attesa. I regimi di dosaggio di belatacept e ciclosporina erano gli stessi dello studio BENEFIT. Come dimostrato nel BENEFIT, il BENEFIT-EXT ha mostrato una sopravvivenza del paziente e del trapianto simile nei pazienti trattati con belatacept alla dose approvata (LI, 82% di 175) rispetto a quelli trattati con ciclosporina (80% di 184) al terzo anno. Le percentuali di rigetto acuto erano sovrapponibili nei bracci di belatacept e ciclosporina. Inoltre, i pazienti trattati con belatacept mostravano un minor declino della funzione renale nel tempo, con una GFR di 11 mL/min più alta a 3 anni per i pazienti trattati con belatacept-LI, rispetto a quelli trattati con ciclosporina.

Il profilo di sicurezza di belatacept
La sicurezza di belatacept è stata valutata in base ai dati raccolti da tre trial su belatacept (uno studio di fase II e due studi di fase III). In questi trial, 401 pazienti hanno ricevuto il regime di belatacept LI approvato, 403 il regime MI e 405 ciclosporina. I dati raccolti mostrano che l’incidenza di morte e la sospensione della terapia per eventi avversi erano inferiori nei gruppi con belatacept rispetto a quello trattato con ciclosporina. I tassi complessivi di eventi avversi erano simili tra i pazienti trattati con belatacept alla dose approvata LI e quelli che hanno ricevuto ciclosporina.
Negli studi clinici con belatacept sono stati osservati casi di disordine linfoproliferativo post-trapianto (PTLD). La frequenza di PTLD è risultata più alta nei pazienti trattati con regime di belatacept LI (1,3%, 6 su 472) che in quelli che hanno ricevuto ciclosporina (0,6%, 3 su 476). Una frequenza maggiore è stata osservata nel gruppo di pazienti trattati con belatacept MI (1,7%, 8 su 477), che però non rappresenta la dose approvata. Nove dei 14 casi di PTLD nei pazienti trattati con belatacept mostravano localizzazione nel sistema nervoso centrale. Sei casi di PTLD riguardavano il regime LI, tre dei quali coinvolgevano il sistema nervoso centrale e sono stati fatali. Il rischio di PTLD aumenta se i pazienti trattati con belatacept sono sieronegativi al virus di Epstein-Barr (EBV). Belatacept è quindi controindicato in questi pazienti o in quelli il cui status sierologico sia sconosciuto. L’incidenza di tumori è rimasta stabile nel tempo in ogni studio. Un piano di ‘risk management’ sarà reso effettivo come parte del programma di farmacovigilanza per monitorare infezioni e neoplasie maligne.
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