giovedì, 18 agosto 2022
Medinews
22 Gennaio 2003

LA MUTAZIONE NEL GENE DKC1 PUÒ CAUSARE INVECCHIAMENTO E TUMORI

Studio pubblicato su Science suggerisce nuovi bersagli per il trattamento farmacologico

New York, 22 Gennaio, 2003 – Una rara sindrome genetica, la discheratosi congenita (DC), può svelare i meccanismi che causano l’invecchiamento precoce ed il tumore. Ricreando la malattia in alcuni ceppi di topi, i ricercatori del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York guidati dal direttore del laboratorio di biologia molecolare Pier Paolo Pandolfi, in Italia membro del comitato scientifico all’International Cancer Center di Rovigo, hanno dimostrato che la malattia è causata da mutazioni del gene DKC1, ed in particolare una alterazione di alcuni organelli cellulari (i ribosomi) piuttosto che una alterazione del materiale genetico stesso, tecnicamente nota come accorciamento delle estremità dei cromosomi (o telomeri), come si riteneva finora.

Questi risultati, pubblicati in gennaio sulla rivista Science, possono avere implicazioni per lo sviluppo di farmaci che uccidono le cellule tumorali agendo sui ribosomi, similmente a quanto è stato fatto per alcune terapie antibiotiche che agiscono su queste strutture della cellula.
“Questo è il primo esempio che dimostra come un difetto nella funzione dei ribosomi può causare il cancro – spiega Davide Ruggero, autore dello studio nell’equipe guidata dal professor Pandolfi –. Nel passato ritenevamo i ribosomi una macchina importante ma ‘passiva’ nella sintesi di proteine, mentre il nostro studio suggerisce che essi giocano un ruolo importante nel mantenimento della funzione cellulare”.
La DC è una rara malattia congenita legata al cromosoma X. La condizione è fatale e conduce a invecchiamento precoce, severa anemia dovuta a insufficienza midollare e discheratosi delle unghie e della pelle, iperpigmentazione cutanea e suscettibilità a sviluppare tumori. È causata da una mutazione nel gene DKC1 che produce una proteina chiamata discherina, presente in molti tessuti. La discherina prende parte alla regolazione della funzione dei ribosomi e delle estremità dei cromosomi (telomeri), dei quali regola la lunghezza. I pazienti con DC, infatti, hanno telomeri abnormemente corti, aspetto che finora era ipotizzato essere la causa delle alterazioni della malattia come l’instabilità genomica e la suscettibilità al cancro.
Nello studio, la mutazione del gene Dkc1 nei topi riproduceva un modello accurato della DC umana. Poiché i telomeri nel topo sono più lunghi che nell’uomo, si ipotizzava che la malattia non si manifestasse fino a che i telomeri non raggiungessero un accorciamento critico, che avrebbe richiesto numerose generazioni di topi. Sorprendentemente, tuttavia, tutte le alterazioni tipiche della DC si sono manifestate nei topi già nella prima e seconda generazione, sebbene l’alterazione dei telomeri non venisse osservata fino alla quarta o quinta generazione. Da questi dati derivava l’ipotesi che la causa primaria di malattia non risiedesse nell’alterazione dei telomeri, ma piuttosto nella alterata funzione ribosomiale riscontrata nei topi mutanti. A conferma di questa ipotesi, Ruggero e colleghi sono stati infatti in grado di dimostrare che le cellule dei topi DKC1 manifestano un’alterazione della funzione dei ribosomi prima ancora di sviluppare la malattia.
“I nostri risultati – ha spiegato il prof. Pandolfi – provano che le mutazioni del gene DKC1 causano invecchiamento precoce, insufficienza midollare e cancro. Infatti, il 50% dei topi ha sviluppato tumori che coinvolgono vari organi come la mammella o il polmone, il che suggerisce che la funzione dei ribosomi è importante nella genesi del cancro. Cio’ può avere implicazioni cliniche importanti per l’identificazione di nuovi bersagli molecolari per farmaci antitumorali.”
Autori dello studio pubblicato su Science sono: Davide Ruggero, Pier Paolo Pandolfi, Carlos Cordon-Cardo, Silvia Grisendi, Francesca Mari, e Francesco Piazza del Memorial Sloan-Kettering; Dr. Eduardo Rego del Memorial Sloan-Kettering e Università di Sao Paolo Brasile; e Dr. Pulivarthi H. Rao del Baylor College of Medicine.
Il Memorial Sloan-Kettering Cancer Center è tra le più antiche e prestigiose istituzioni al mondo nella prevenzione, cura, ricerca ed educazione nel settore oncologico.
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