Hanno curato la selezione degli articoli scientifici e i commenti di questo numero: Antonio Russo, Daniele Fanale, Antonio Galvano, Valerio Gristina, Lorena Incorvaia (Sezione di Oncologia Medica, Dipartimento di Discipline Chirurgiche, Oncologiche e Stomatologiche, Università degli Studi di Palermo)
Coordinatori: Massimo Di Maio, Silvia Novello
Editore: Intermedia – Direttore Responsabile: Mauro Boldrini
Dall’AIOM
In ricordo del professor Aron Goldhirsch
“Nel mio primo giorno di lavoro in IEO, nel lontano 1997, fui informato che il mercoledì mattina alle ore 8.00, presso una saletta del primo piano, si svolgeva la riunione multidisciplinare settimanale di oncologia medica alla presenza del Capo Dipartimento, Prof. Aron Goldhirsch.
Io, neoassunto assistente senior in ematoncologia, dovevo partecipare.
Alle ore 8.00 in punto bussai alla porta della sala riunioni ed entrai.
«Sei in ritardo di 8 secondi» mi disse il prof., aria sorniona e cadenza svizzero-italiana. Perfetto, penso io, cominciamo bene.
I contatti con il mitico prof. Goldhirsch erano, in quei primi giorni di lavoro, sporadici e consistevano soprattutto nelle partecipazioni alle riunioni che cadenzavano la vita in istituto. Il giovedì pomeriggio vi era la riunione multisciplinare di senologia con la partecipazione di personaggi mitici: Umberto Veronesi, Beppe Viale, Roberto Orecchia, Alberto Luini, Virgilio Sacchini, Alberto Costa fiancheggiati dai più giovani Marco Colleoni, Franco Nolé e tutti i colleghi oncologi medici, chirurghi della mammella, radioterapisti e patologi.
Era affascinante sentire i commenti scientifici e culturali, le citazioni e le boutade da parte di quegli uomini di scienza, ma la cosa più divertente era la gestione della riunione da parte di Aron che alternava citazioni di lavori scientifici appena pubblicati – o pubblicati secoli prima – a battute sul segno zodiacale delle pazienti e sulla vicinanza o meno della diagnosi con il loro compleanno.
In quel periodo, le pazienti venivano arruolate negli studi di terapia adiuvante del IBCSG (International Breast Cancer Study Group), gli studi erano individuati con una serie di numeri, seguiti dall’anno d’inizio arruolamento (per esempio: 15/95). Io non capivo molto in quel susseguirsi di cifre e studi, così dopo una paio di settimane presi coraggio e alla fine di una delle abituali riunioni mi avvicinai al prof. e chiesi di provare a farmi capire quella sequenza misteriosa. Lui mi guardò con sguardo intenso: «Andiamo al bar interno che ci penso io». Fu su uno di quei tavolini rotondi che, impresso su un tovagliolo di carta, finalmente tutto mi fu chiaro. Pochi segni tracciati a penna per spazzare via i miei dubbi.
Da allora la nostra conoscenza cominciò a prendere le sembianze di una vera e propria amicizia e il momento del pranzo in mensa alle 12.00 – ovviamente in punto! – diventò centrale nelle convulse giornate in IEO. Si discuteva d’ogni argomento e lui curiosissimo chiedeva di tutto, ricordo che passai molto tempo a spiegargli la rete delle oncologie italiane che lui, da bravo svizzero, aveva difficoltà a collocare nelle varie regioni, soprattutto meridionali.
Era legato ad AIOM e ribadiva spesso: «Sono socio e in regola con la quota dal 1977» e lo scriveva sempre sul suo CV raccontando spesso di un mitico viaggio in 500 blu con Franco Cavalli dal Canton Ticino ad Ancona per partecipare ad un congresso dell’Associazione. Tanto era affezionato a questo che quando lo chiamammo per una Lettura Magistrale per un Congresso Nazionale si emozionò.
Furono dieci anni belli e, mentre la fama di Aron cresceva nel mondo, era quasi stupefacente farsi sorprendere dalla sua cortesia: durante l’ASCO o l’ESMO, San Antonio o San Gallen non aveva remore a fermarsi a parlare con noi anche quando era a colloquio con altri ‘mostri sacri’ del cancro della mammella (Eric Winer, Martine Piccart, Al Burstein, Cliff Hudis e i suoi fraterni amici, Alan Coates e Rich Gelber) e ci coinvolgeva nelle conversazioni con il suo modo di fare gentile.
Abbiamo imparato tutti molto da lui. Se un’intera generazione di oncologi medici italiani e non, specialisti nel trattamento del carcinoma mammario, lavora per il miglioramento delle cure del ‘singolo paziente’ lo deve anche al suo grande insegnamento.
Shalom Aron.”
Prof. Saverio Cinieri, Presidente Eletto AIOM
Oggi in Oncologia
B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response
Treatment with immune checkpoint blockade (ICB) has revolutionized cancer therapy. Until now, predictive biomarkers and strategies to augment clinical response have largely focused on the T cell compartment. However, other immune subsets may also contribute to anti-tumour immunity, although these have been less well-studied in ICB treatment. A previously conducted neoadjuvant ICB trial in patients with melanoma showed via targeted expression profiling that B cell … (leggi tutto)
L’utilizzo degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) ha significativamente rivoluzionato il percorso di diagnosi e di cura del paziente oncologico, dimostrandosi una strategia terapeutica efficace in diversi istotipi tumorali. Nell’era dell’immunoterapia dei tumori è ormai chiaro il ruolo dominante dei linfociti T CD8+ citotossici, anche se altri componenti del microambiente tumorale (come, ad esempio, le cellule mieloidi) possono ugualmente influenzare le risposte mediate dal sistema immunitario. La presenza di linfociti B infiltranti nel tumore sembra ora essere predittiva di aumentata sopravvivenza in pazienti sottoposti a trattamento immunoterapico.
In questo studio recentemente pubblicato su Nature, Helmink et al hanno analizzato il contributo e le potenziali funzionalità dei linfociti B attraverso il sequenziamento massivo e single-cell del trascrittoma (RNA-seq) di campioni istologici tumorali, andando a valutare significative differenze del profilo di espressione genica prima e durante un trattamento con ICI in pazienti affetti da melanoma localmente avanzato/oligometastatico e tumore renale metastatico.
Da questa analisi trascrizionale si evince come vi sia una maggiore presenza di linfociti B all’interno di compartimenti ben organizzati e maturi, chiamati strutture linfoidi terziarie (TLS), nei pazienti che presentano una risposta completa o parziale di malattia (valutata secondo criteri RECIST 1.1) dopo trattamento con ICI. Una maggiore densità di TLS sembra essere associata ad una maggiore attivazione dei linfociti T e, dunque, ad una maggiore predittività di risposta al trattamento immunoterapico. L’ulteriore scoperta di una più ampia varietà clonale di recettori dei linfociti B (BCR) tra pazienti responders rispetto a pazienti non responders al trattamento mette in evidenza come determinati pools di linfociti B possano avere una maggiore capacità di riconoscere specifici antigeni tumorali rispetto ad altri.
La ricerca di specifici biomarcatori del linfocita B e la comprensione del loro ruolo all’interno del microambiente tumorale potrebbe dunque essere di fondamentale importanza per capire esattamente quali pazienti possano beneficiare maggiormente di un approccio contenente ICI e per disegnare, eventualmente, studi preclinici futuri di nuovi farmaci immunoterapici.
Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study
Preclinical data suggest that EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) plus MET TKIs are a possible treatment for EGFR mutation-positive lung cancers with MET-driven acquired resistance. Phase 1 safety data of savolitinib (also known as AZD6094, HMPL-504, volitinib), a potent, selective MET TKI, plus osimertinib, a third-generation EGFR TKI, have provided recommended doses for study. Here, we report the assessment of osimertinib plus savolitinib in two … (leggi tutto)
L’impiego upfront di osimertinib, un inibitore tirosinchinasico (TKI) di EGFR di terza generazione, ha recentemente mostrato un vantaggio clinicamente e statisticamente significativo in sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto agli EGFR TKI di prima generazione in pazienti affetti da tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IIIb-IV EGFR-mutato non pretrattato. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti trattati con TKI sviluppa una resistenza a questi farmaci. Più nello specifico, l’amplificazione di MET costituisce uno dei meccanismi di resistenza nel 5%-10% dei pazienti con NSCLC in progressione dopo un EGFR TKI di prima o di seconda generazione, e nel 25% di quelli in progressione dopo un EGFR TKI di terza generazione.
Lo studio TATTON, i cui risultati sono stati recentemente pubblicati su The Lancet Oncology è uno studio multicentrico in aperto di fase 1b di incremento della dose e con espansione della coorte condotto per valutare la sicurezza, il profilo di tollerabilità e l’attività antitumorale dell’associazione di osimertinib più savolitinib (un potente inibitore selettivo orale di MET) in pazienti con NSCLC EGFR-mutato e amplificazione acquisita di MET (valutata mediante FISH, NGS o immunoistochimica) dopo terapia con un EGFR TKI. La coorte B includeva pazienti che avessero già ricevuto un TKI di terza generazione (subcoorte B1) e pazienti affetti da malattia T790M-positiva (subcoorte B2) e negativa (subcoorte B3) che non lo avessero ricevuto; 62 (45%) dei 138 pazienti arruolati che hanno ricevuto osimertinib 80 mg/die e savolitinib 600 (n=130) o 300 (n=8) mg/die hanno presentato eventi avversi seri legati al trattamento, di cui i più comuni sono stati rappresentati dalla polmonite e dalla reazione anafilattica; osimertinib e savolitinib sono stati sospesi nel 10% e nel 28% dei casi, rispettivamente, con due eventi di morte tossica legata al trattamento. Nella coorte D, in cui sono stati inclusi solo pazienti con malattia T790M-negativa non precedentemente trattata con un TKI di terza generazione, gli eventi avversi gravi sono stati riportati in 11 (26%) dei 42 pazienti che hanno ricevuto osimertinib 80 mg/die e savolitinib 600 mg/die, con circa il 60% degli eventi avversi da ascrivere all’inibitore di MET (piressia e reazione anafilattica tra i più clinicamente significativi). Nonostante una maggiore incidenza di eventi avversi (nausea, diarrea, fatigue e reazioni di ipersensibilità), i risultati ad interim dello studio evidenziano come l’aggiunta di savolitinib conduca a risposte parziali obiettive in 66 (48%; IC 95%: 39-56) e 23 pazienti (64%; IC 95%: 46-79) con una PFS mediana di 7,6 mesi (IC 95%: 5,5-9,2) e 9,1 mesi (IC 95%: 5,4-12,9) nella coorte B e nella coorte D, rispettivamente.
Nonostante i limiti dello studio (singolo braccio, piccola ed eterogenea dimensione del campione, mancanza di valutazione sistematica dell’attività intracranica) ed in attesa degli studi on-going di fase 2 SAVANNAH e ORCHARD, questi dati suggeriscono come l’associazione di osimertinib e savolitinib sia in grado di superare la resistenza MET-driven, uno dei principali meccanismi di resistenza al sempre più attuale utilizzo di osimertinib in I linea di trattamento.
Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis (New EPOC): long-term results of a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial
The interim analysis of the multicentre New EPOC trial in patients with resectable colorectal liver metastasis showed a significant reduction in progression-free survival in patients allocated to cetuximab plus chemotherapy compared with those given chemotherapy alone. The focus of the present analysis was to assess the effect on overall survival. New EPOC was a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Adult patients (aged ≥18 years) with … (leggi tutto)
L’aggiunta del cetuximab, un anticorpo monoclonale anti-EGFR di classe IgG1, alla chemioterapia standard (a base di oxaliplatino, irinotecano, 5-fluorouracile o capecitabina) in pazienti affetti da neoplasia del colon-retto in stadio avanzato con malattia epatica resecabile e candidati ad un regime peri-operatorio di conversione, non comporta alcun vantaggio in termini di sopravvivenza globale (OS). È stato recentemente pubblicato su The Lancet Oncology l’aggiornamento dello studio New EPOC condotto da Bridgewater et al riguardo l’OS (endpoint secondario). Il risultato conferma quanto già riportato precedentemente riguardo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e che aveva condotto ad una chiusura anticipata dello studio. In particolare, ad un follow-up mediano di 66,7 mesi, è stata registrata una PFS mediana di 15,5 mesi (range: 13,8-19,0) nel braccio contenente chemioterapia + cetuximab e di 22,2 mesi (range: 18,3-26,8) nel braccio contenente sola chemioterapia (HR 1,17; IC 95%: 0,87-1,56; p = 0,304). Inoltre è stata riportata una OS mediana di 55,4 mesi (range: 43,5-71,5) nel braccio contenente chemioterapia + cetuximab e una OS mediana di 81 mesi (range: 59,6-NR) nel braccio di sola chemioterapia (HR 1,45; IC 95%: 1,02-2,05; p = 0,036). Ad un follow-up più ampio è stato possibile valutare il peso di alcuni fattori che avrebbero potuto contribuire a questo effetto detrimentale, come per esempio il peggiore outcome nei pazienti a buona prognosi (no G3, no N2, < 4 metastasi epatiche), così come la maggiore presenza di pazienti resecabili upfront (che potrebbe assimilare i risultati a quanto già noto nel setting adiuvante).
Nonostante manchino specifici endpoint di tipo traslazionale (il disegno dello studio risale al 2005), restano da valutare l’associazione tra cetuximab e la minore sopravvivenza post-progressione, MSI e altri fattori come l’espressione di anfiregulina/epiregulina o di alcuni miRNAs (miR-31–3p) che potrebbero spiegare, almeno in parte, il perché di questi risultati.
Deep learning for prediction of colorectal cancer outcome: a discovery and validation study
Improved markers of prognosis are needed to stratify patients with early-stage colorectal cancer to refine selection of adjuvant therapy. The aim of the present study was to develop a biomarker of patient outcome after primary colorectal cancer resection by directly analysing scanned conventional haematoxylin and eosin stained sections using deep learning. More than 12000000 image tiles from patients with a distinctly good or poor disease outcome from four cohorts were … (leggi tutto)
Stratificare prognosticamente i pazienti affetti da carcinoma del colon-retto al fine di determinare la possibilità di impiego di chemioterapia adiuvante costituisce ancora oggi un unmet need in oncologia.
In questo articolo pubblicato su The Lancet, Skrede et al riportano i risultati di un promettente biomarcatore generato mediante un computer (DoMore-v1-CRC) e derivato dall’analisi di immagini isto-patologiche convenzionalmente colorate, utilizzando la tecnologia del deep learning, un particolare tipo di machine learning. In particolare, i ricercatori hanno utilizzato specifiche coorti di pazienti sulle cui immagini colorate in ematossilina-osina è stato effettuato prima il training e poi la validazione di un algoritmo deep learning in grado di selezionare i pazienti a buona o cattiva prognosi.
Questi dati sono stati utilizzati per addestrare 10 reti neurali convoluzionali costituenti un biomarcatore prognostico testato successivamente su una coorte di pazienti a prognosi incerta (coorte di validazione) provenienti dallo studio QUASAR-2 (stadio II alto rischio-III; 1.122 pazienti: 43% donne, età media 65 anni) e retrospettivamente rivalutati. Il biomarcatore si è dimostrato efficace come fattore prognostico di mortalità cancro-specifica, indipendentemente dalle altre covariate significative tradizionalmente utilizzate (adjusted HR 3,04; IC 95%: 2,07-4,47).
Sebbene con evidenti limitazioni legate sia ai casi utilizzati come training set per il modello (assenza di informazioni sullo stato linfonodale, inclusione di pazienti affetti sia da neoplasia del colon che del retto, assenza di informazioni sulla instabilità microsatellitare, trattamento adiuvante e follow-up non omogenei) che al tipo di modello automatizzato utilizzato (sebbene il sistema sia automatizzato, i risultati provengono solo dall’inserimento di dati e non da un training che sia in grado di fornire il perché venga prodotto un determinato risultato – automation bias), i risultati di questo studio incoraggiano l’utilizzo di questo biomarcatore prognostico automatizzato nella selezione dei casi di carcinoma del colon-retto in stadio precoce da sottoporre a trattamento adiuvante.
Dall’Europa
NICE Recommends Lenalidomide/Rituximab for Follicular Lymphoma
February 27, 2020 – The United Kingdom’s National Institute for Health and Care Excellence (NICE) has recommended the combination of lenalidomide and rituximab as a treatment option for adult patients with grade 1 to 3A previously treated follicular lymphoma. The recommendation was supported by findings from the double-blind, phase III AUGMENT trial, in which the R2 regimen reduced the risk of disease progression or death by 54% versus rituximab alone in patients with … (leggi tutto)
Frontline Maintenance Niraparib Takes Step Toward EU Approval in Ovarian Cancer
February 27, 2020 – The European Medicines Agency (EMA) has validated a Type II Variation for niraparib as a first-line maintenance treatment for patients with advanced ovarian cancer who have responded to platinum-based chemotherapy, regardless of biomarker status. The submission is based on findings from the phase III PRIMA (ENGOT-OV26/GOG-3012) trial, which demonstrated clinically meaningful outcomes with the PARP inhibitor in the frontline … (leggi tutto)
NICE Rejects Polatuzumab Vedotin Combo in Relapsed/Refractory DLBCL
February 26, 2020 – The United Kingdom’s National Institute for Health and Care Excellence (NICE) has chosen not to recommend the combination of polatuzumab vedotin with rituximab and bendamustine (BR) for use in adult patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) who cannot undergo hematopoietic stem cell transplant. Although clinical evidence suggests that patients who receive the combination experience prolonged … (leggi tutto)
EMA recommends granting marketing authorisation for generic arsenic trioxide
February 26, 2020 – On 30 January 2020, theEuropean Medicines Agency’s (EMA’s) Committee for Medicinal Products for Human Use(CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of amarketing authorisationfor themedicinal productArsenic trioxide Mylan, intended for the treatment of acute promyelocytic leukaemia (APL). The applicant for thismedicinal productis Mylan Ireland Limited. Arsenic trioxide Mylan will be available as 1 mg/ml … (leggi tutto)
Dall’FDA
Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Issues New Policy to Help Expedite Availability of Diagnostics
February 29, 2020 – Today, as part of the U.S. Food and Drug Administration’s ongoing and aggressive commitment to address the coronavirus outbreak, the agency issued a new policy for certain laboratories seeking to develop diagnostic tests for coronavirus in order to achieve more rapid testing capacity in the U.S. “We believe this policy strikes the right balance during this public health emergency,” said FDA Commissioner Stephen M. Hahn, M.D. “We will continue to … (leggi tutto)
FDA Takes Action on Safety Measures With Laparoscopic Power Morcellators for Gynecologic Surgery
February 27, 2020 – In an effort to make the use of laparoscopic power morcellators (LPMs) a safer and more effective choice in gynecologic surgeries, the FDA has released a statement that it will be putting a handful of strategies and recommendations in place. The efforts include an updated draft guidance document with specific safety information to product labeling for LPMs, marketing authorization for updated labeling of the PneumoLiner containment system, and a … (leggi tutto)
FDA Grants Breakthrough Designation to Debio 1143 in Frontline Head and Neck Cancer
February 27, 2020 – The FDA has granted a breakthrough therapy designation to Debio 1143, an inhibitor of apoptosis protein (IAP) antagonist, for the treatment of patients with previously untreated, unresectable, locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (LA-SCCHN) in combination with standard cisplatin-based concomitant fractionation chemoradiation therapy (CRT). The designation is based on results from a phase I/II trial … (leggi tutto)
FDA Panel Narrowly Supports Ramucirumab/Erlotinib Combo in Frontline EGFR+ NSCLC
February 26, 2020 – The FDA’s Oncologic Drugs Advisory Committee voted 6 to 5 in favor of intravenous ramucirumab injection for use in combination with erlotinib as a frontline treatment for patients with metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors harbor EGFR exon 19 deletions (Ex19del) or exon 21 (L858R) substitution mutations. The FDA scheduled an Oncologic Drugs Advisory Committee hearing to discuss data supporting a supplemental … (leggi tutto)
FDA Approves Neratinib Combo for HER2+ Breast Cancer
February 18, 2020 – The U.S. Food and Drug Administration today announced that its first bilateral enforcement operation with the Government of India, stopped approximately 500 shipments of illicit, and potentially dangerous, unapproved prescription drugs and combination medical devices from reaching American consumers over the course of an operation that took place in January. “With standards and regulations varying in each country, U.S. consumers face hazards when … (leggi tutto)
FDA Takes New Steps to Increase the Safety of Laparoscopic Power Morcellators when used in Gynecologic Surgeries
February 25, 2020 – Today, we are taking several important steps to make the use of laparoscopic power morcellators (LPMs) safer in gynecologic surgeries, including granting marketing authorization for updated labeling of the PneumoLiner containment system (a device that contains tissue to be morcellated during certain gynecologic surgeries), releasing a draft guidance recommending the addition of specific safety information to the product labeling for LPMs, and issuing … (leggi tutto)
FDA Accepts BLA for Subcutaneous Fixed-Dose Pertuzumab/Trastuzumab in HER2+ Breast Cancer
February 25, 2020 – The FDA has accepted a Biologics License Application (BLA) for a fixed-dose combination (FDC) of pertuzumab and trastuzumab with hyaluronidase, administered by subcutaneous (SC) injection in combination with intravenous (IV) chemotherapy, for the treatment of eligible patients with HER2-positive breast cancer. The BLA is based on data from the phase III FeDeriCa study, in which an SC FDC of pertuzumab and trastuzumab demonstrated … (leggi tutto)
FDA Accepts Niraparib Application for Frontline Maintenance in Ovarian Cancer
February 24, 2020 – The FDA has accepted a supplemental New Drug Application (sNDA) for niraparib for use as a frontline maintenance treatment for women with advanced ovarian cancer who responded to platinum-based chemotherapy regardless of biomarker status. The application is based on findings from the phase III PRIMA study (ENGOT-OV26/GOG-3012), in which frontline maintenance therapy with niraparib improved median progression-free survival (PFS) by … (leggi tutto)
FDA Grants Brigatinib Priority Review for Frontline ALK+ NSCLC
February 24, 2020 – The FDA has granted a priority review designation to a supplemental New Drug Application (sNDA) for brigatinib for the first-line treatment of patients with ALK-positive metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC), as detected by an FDA-approved test. The sNDA is based on the phase III ALTA-1L trial, in which treatment with brigatinib demonstrated a 57% reduction in the risk of disease progression or death compared with crizotinib in patients with … (leggi tutto)
Dall’ASCO
ASCO Identifies Additional Ways to Improve Hazardous Drug Safety
February 24, 2020 – The United States Pharmacopeial Convention (USP) General Chapter <800> is a good start for improving the protection of healthcare workers exposed to hazardous drugs (HDs), but more studies and safety protocols are needed, according to an American Society of Clinical Oncology (ASCO) expert panel that evaluated USP <800> and various other guidelines in a report last year. The panel identified key areas that need elucidation, noting that … (leggi tutto)
Dal mondo
Coronavirus and Cancer: What Oncologists Need to Know
February 26, 2020 – Infectious diseases are the second-leading cause of mortality in patients with cancer, whose immune systems are often compromised, so it is essential for providers to keep abreast of the latest developments in the management of coronavirus disease 2019 (COVID-19), according to Christina Tan, MD, MPH. “We’ve been finding that individuals with underlying medical conditions such as cancer might be immunocompromised and at a higher risk for … (Leggi tutto)
Pillole dall’Aifa
28 febbraio 2020 – Comunicazione EMA su revisione del medicinale antitumorale Trabectedina (Pharma Mar)
I TUMORI TESTA E COLLO
Da malattia rara a patologia diffusa: Come comunicare le cure e lo stato della ricerca
Seminario di Formazione Giornalisti e Medici
Reggio Emilia, 27 febbraio 2020
Evento patrocinato da AIOM
Editore: Intermedia s.r.l. – Via Malta 12/b, 25124 Brescia – tel. 030 226105 fax 030 2420472 – Reg. Trib. di Brescia n. 35/2001 del 2/7/2001
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