Anno XVII – numero 750 – 17 dicembre 2019

Attualmente, con la pubblicazione nel 2019 dei risultati positivi di diversi studi prospettici di fase III con farmaci immunoterapici, le strategie terapeutiche per il carcinoma renale metastatico a cellule chiare si trovano in una fase di importante evoluzione. L’avvento dell’immunoterapia nel carcinoma renale metastatico, che si aggiunge come opzione terapeutica agli inibitori tirosin-chinasici anti-VEGFR, solleva l’importante quesito circa la sequenzialità ottimale dei trattamenti.
Sono ora pubblicati su Lancet Oncology i risultati dello studio TIVO-3, che ha randomizzato i pazienti affetti da carcinoma renale metastatico trattato con almeno due linee precedenti di trattamento (di cui obbligatoriamente almeno un anti-VEGFR) per malattia metastatica a ricevere tivozanib, un potente e selettivo inibitore di VEGFR, a lunga emivita (4-5 giorni), o sorafenib.
Il trial ha arruolato un totale di 350 pazienti ed ha mostrato un vantaggio in progressione libera da malattia (mPFS) per il tivozanib di 5,6 mesi versus 3,9 mesi per il sorafenib. Nell’analisi di sottogruppo il vantaggio è evidente solo per i pazienti a rischio IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) basso o intermedio, mentre non è presente per i pazienti ad alto rischio. Sono stati inoltre riportati i dati di sopravvivenza globale, per la quale il tivozanib non ha mostrato beneficio rispetto al sorafenib.
L’incidenza di interruzione e riduzione di dose legate a tossicità farmaco-relate sono risultate significativamente inferiori con il tivozanib rispetto al sorafenib, a conferma del fatto che si tratti di un farmaco con ridotte tossicità causate da azione off target.
Gli autori sottolineano che lo studio TIVO-3 fornisce la più grande casistica prospettica finora pubblicata di pazienti trattati con anti-EGFR dopo trattamento con anti-PD-1/PD-L1.
Tra i 91 pazienti (26% dei 350 totali) precedentemente trattati con inibitore del checkpoint immunitario, il vantaggio in progressione libera da malattia è risultato maggiore per il tivozanib rispetto al sorafenib (mPFS 7,3 versus 5,1 mesi).
Questo studio, seppur con il limite di non mostrare un vantaggio di sopravvivenza, dimostra dunque come tivozanib sia un’opzione di trattamento da considerare per i pazienti affetti da carcinoma renale pretrattato con almeno due linee di trattamento, soprattutto nei pazienti pretrattati con anti-PD-1/PD-L1 dove il vantaggio di altri anti-VEGFR non è ancora stato dimostrato o è stato dimostrato in casistiche di minori dimensioni. Si tratta di un tassello in più per costruire delle evidenze più robuste circa la sequenzialità ottimale dei trattamenti sistemici per il carcinoma renale metastatico.

Uno studio randomizzato segna un ulteriore importante progresso nella profilassi dell’emesi da chemioterapia ad elevato potenziale emetogeno, evidenziando una significativa efficacia dell’olanzapina, anche quando impiegata alla dose di 5 mg, in aggiunta alla triplice profilassi basata sull’impiego di 5HT3 antagonista (nello specifico, palonosetron), NK1 inibitore (nello specifico, aprepitant) e desametasone. Come noto, l’olanzapina aveva già dimostrato efficacia nella profilassi antiemetica, ma la dose di 10 mg risulta associata a un’incidenza non trascurabile di sedazione.
Le linee guida AIOM dedicate alla profilassi antiemetica descrivono le evidenze già disponibili sull’impiego di olanzapina, sottolineando la possibilità del suo impiego in aggiunta alla triplice combinazione nei pazienti che ricevono cisplatino, ma evidenziando il problema della sedazione, particolarmente associato alla dose inizialmente testata di 10 mg. Da questo punto di vista, la dose di 5 mg appare molto interessante, perché potenzialmente in grado di garantire l’efficacia antiemetica senza l’accentuato effetto sedativo della dose più elevata.
Lo studio pubblicato da Lancet Oncology, condotto in Giappone, ha visto la randomizzazione di 710 pazienti che ricevevano cisplatino, dei quali 356 assegnati al braccio sperimentale che prevedeva l’aggiunta di olanzapina alla triplice profilassi, e 354 assegnati al braccio di controllo che riceveva placebo invece di olanzapina. Endpoint primario dello studio era la proporzione di risposte complete (vale a dire l’assenza di vomito e la non assunzione di farmaci antiemetici di salvataggio) nella fase ritardata (dalla seconda alla quinta giornata), vale a dire la fase in cui notoriamente l’efficacia della triplice combinazione è meno ottimale. Tale endpoint ha il difetto di non considerare la nausea in sé (se non associata all’assunzione di farmaci antiemetici di salvataggio), e quindi sovrastima l’outcome: un paziente che avesse avuto nausea senza vomito e senza ricorrere a farmaci di salvataggio è formalmente considerato un successo. Con questa limitazione, la combinazione sperimentale contenente olanzapina ha dimostrato un incremento del 13% nella percentuale di risposte complete (79% rispetto a 66%), e gli autori propongono la combinazione sperimentale come un potenziale nuovo standard antiemetico per i pazienti candidati a ricevere chemioterapia contenente cisplatino.

Negli ultimi anni il concetto di farmaco “agnostico” (vale a dire funzionante sulla base della presenza di una specifica alterazione molecolare, indipendentemente dall’istologia) è stato portato alla ribalta prima dall’approvazione da parte della Food and Drug Administration statunitense, nel 2017, per il pembrolizumab nei casi caratterizzati da instabilità dei microsatelliti, e successivamente dall’approvazione europea del larotrectinib nei casi caratterizzati da fusioni del gene NTRK.
La pubblicazione su Lancet Oncology riguarda l’attività dimostrata da entrectinib, un altro inibitore molto attivo in caso di fusioni del gene NTRK, nell’ambito di 3 studi di fase 1 o di fase 2. Complessivamente, è descritta l’attività del farmaco in 54 pazienti, affetti da 10 diversi tipi di tumore, per 19 istologie diverse. Nel complesso, il farmaco ha dimostrato un’elevata attività, con il 57% di risposte obiettive (di cui 7% di risposte complete), con una durata mediana della risposta di circa 10 mesi.
Nel prossimo futuro, parallelamente alla dimostrazione di efficacia e all’approvazione di farmaci “agnostici”, è ragionevole ipotizzare la necessità di un numero crescente di determinazioni molecolari nei pazienti oncologici, indipendentemente dall’istologia e dalla sede primitiva.

Nello studio di fase II HER2CLIMB, 612 pazienti con tumore mammario HER2 positivo avanzato, pretrattati con pertuzumab e trastuzumab e TDM1, sono stati randomizzati 2:1 a ricevere una combinazione di trastuzumab e capecitabina in associazione a tucatinib o placebo. Tucatinib è un TKI orale altamente selettivo per HER2, che in studi più precoci aveva già mostrato segnali preliminari di efficacia in pazienti con neoplasia mammaria HER2-positiva ed in particolare nella popolazione di pazienti con metastasi encefaliche.
Lo studio HER2CLIMB ha dimostrato un miglioramento in termini di sopravvivenza con l’aggiunta di tucatinib, con un beneficio di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a un anno (33% nel braccio con tucatinib vs 12,3 % nel braccio con placebo) e di sopravvivenza globale (OS), con una riduzione del 34% del rischio di morte a due anni, a fronte di un incremento modesto della tossicità gastroenterica ed epatica. Il dato più rilevante si è osservato nelle pazienti con metastasi encefaliche, che rappresentavano circa la metà delle pazienti incluse nello studio (n = 291). In questo sottogruppo di pazienti, la PFS ad un anno è stata del 24,9% con la combinazione comprendente il tucatinib vs 0% nelle pazienti che hanno ricevuto placebo, trastuzumab e capecitabina. Il rischio di morte o progressione nel gruppo di pazienti con secondarismi encefalici è stato ridotto del 52% con l’aggiunta di tucatinib.
Questo dato assume grande importanza considerando che circa il 15-30% delle pazienti con tumore mammario HER2 positivo avanzato sviluppa secondarismi cerebrali con un notevole impatto sfavorevole sulla prognosi. Inoltre, spesso, il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) si riscontra nel setting di una malattia extracranica stabile o in risposta ai trattamenti sistemici, a testimonianza di una solo parziale penetranza delle terapie ad oggi disponibili nel SNC. In un’era di maggiore controllo della malattia sistemica grazie all’introduzione di nuove terapie target anti-HER2, il controllo della malattia cerebrale è una componente essenziale per migliorare la sopravvivenza globale e la qualità di vita delle pazienti.
In una analisi esploratoria retrospettiva del trial EMILIA, sono stati messi a confronto TDM1 e lapatinib/capecitabina in 95 pazienti con metastasi cerebrali da tumore mammario HER2 positivo, precedentemente trattate, asintomatiche. È stato osservato un beneficio in termini di OS nelle pazienti trattate con TDM1 rispetto al braccio di trattamento con lapatinib e capecitabina (26,8 vs 12,9 mesi; HR 0,38; p = 0,008), ma senza differenza in termini PFS tra i due gruppi di trattamento (5,9 vs 5,7 mesi; p = 1,000).
Lo standard ad oggi rimane quindi l’associazione della radioterapia (stereotassica o panencefalica) sulle lesioni encefaliche alla migliore terapia sistemica, ma la combinazione di capecitabina, trastuzumab e tucatinib potrebbe rappresentare un’importante opzione terapeutica per questo subset di pazienti e potenzialmente potrà in futuro cambiare la pratica clinica in tale setting.