Anno XVII – numero 740 – 8 ottobre 2019

Sempre più spesso, la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) è scelta come endpoint delle sperimentazioni cliniche condotte nel setting dei tumori in stadio avanzato / metastatico, anche in alcuni tumori dove fino a qualche anno fa si riteneva che la dimostrazione di efficacia non potesse prescindere dall’evidenza di prolungamento della sopravvivenza. Prima ancora di discutere tra tecnici e addetti ai lavori il valore della PFS come endpoint, viene spontaneo chiedersi quale sia il punto di vista dei pazienti, protagonisti delle sperimentazioni e delle decisioni riguardanti la loro successiva applicazione nella pratica clinica. Se lo sono chiesto gli autori canadesi autori della revisione sistematica appena pubblicata da JAMA Oncology, che hanno selezionato e commentato tutta l’evidenza esistente in letteratura a proposito della comprensione del concetto di PFS da parte dei pazienti, della modalità di spiegazione di tale endpoint, nonché delle preferenze dei pazienti e del valore da loro attribuito alla PFS. Ebbene, emerge un quadro di grande eterogeneità nelle definizioni impiegate per spiegare il concetto di PFS ai pazienti partecipanti: in molti studi, non è esplicito che il vantaggio di PFS non si traduca necessariamente in un prolungamento dell’aspettativa di vita, e in molti studi non è chiarito che il vantaggio in PFS potrebbe non accompagnarsi a un reale beneficio in controllo dei sintomi e in qualità di vita.
Appare quindi evidente che il giudizio da parte dei pazienti sul reale valore dell’endpoint PFS, e dei trattamenti che sulla base di tale endpoint sono approvati nella pratica clinica, possa seriamente limitato dalla “carenza” di elementi utili per il giudizio.
L’articolo può sembrare “tecnico” e squisitamente metodologico, ma in realtà ci fa riflettere su aspetti molto importanti per le decisioni cliniche e per la comunicazione tra paziente e medico.

Si tratta del primo studio randomizzato che ha utilizzato niraparib come strategia di mantenimento nel trattamento di prima linea dei carcinomi ovarici sierosi ed endometrioidi di alto grado indipendentemente dalla mutazione del BRCA. 733 pazienti con tumori ovarico ad alto rischio in stadio III-IV in risposta completa o parziale dopo chemioterapia a base di platino sono state randomizzate 2:1 a ricevere niraparib o placebo come terapia di mantenimento per 36 mesi.
Lo studio ha dimostrato un significativo aumento della sopravvivenza libera da progressione nella popolazione ‘intention to treat’ (all comers), nelle pazienti con difetti della ricombinazione omologa valutati con il test Myriad myChoice (incluse le pazienti con mutazione del BRCA) e anche nelle pazienti senza difetti di ricombinazione omologa con HR proporzionali al grado di deficit dell’HRD.
Questo studio stabilisec un nuovo standard nel trattamento di prima linea del carcinoma ovarico.

Preceduta da una delle presentazioni più interessanti all’ESMO meeting di Barcellona, la pubblicazione su Nature descrive l’interessante disegno e i primi risultati di un importante progetto, il “Drug Rediscovery protocol” attualmente attivo in Olanda.
Scopo del progetto è quello di studiare l’attività di farmaci a bersaglio molecolare (o immunoterapici) in pazienti nei quali la caratterizzazione molecolare del tumore identifichi delle alterazioni molecolari per le quali esistano farmaci potenzialmente attivi, che però sono approvati solo per altre indicazioni. Il progetto si basa sulla considerazione che, in assenza di uno studio metodologicamente corretto, la descrizione dell’attività di tali farmaci rimarrebbe spesso affidata a segnalazioni di casi singoli in seguito a impiego off-label.
Nell’ambito del progetto Drug Rediscovery, invece, ciascuna indicazione viene sperimentata in accordo a un preciso disegno statistico: i trattamenti che non dimostrano alcun segnale di attività nei primi pazienti trattati vengono considerati non promettenti, e non ulteriormente studiati, mentre i farmaci che dimostrano attività vengono ulteriormente testati.
L’analisi riportata nel lavoro di Nature descrive i risultati ottenuti nei primi 215 pazienti (136 pazienti trattati con terapie a bersaglio molecolare e 79 pazienti trattati con immunoterapia): nel complesso, il 34% dei pazienti ha ottenuto un beneficio clinico in termini di risposta obiettiva o stabilità di malattia per almeno 16 settimane.
L’interesse del lavoro non sta tanto in questa percentuale di “successi” (comunque alta), ma nel metodo di studio, che punta a documentare l’attività dei farmaci in maniera metodologicamente corretta. Gli autori esemplificano l’approccio con 2 esempi: i buoni risultati ottenuti con nivolumab in una coorte di pazienti selezionati per presenza di instabilità dei microsatelliti, e il limitato beneficio ottenuto con l’immunoterapia in una coorte di pazienti con tumore del colon-retto caratterizzato da un carico mutazionale relativamente basso. In altre parole, la presenza di un potenziale target molecolare è solo il razionale per testarli nell’ambito di uno studio, e non è garanzia di attività di un farmaco: impiegare i farmaci nella pratica clinica senza che tale uso sia preceduto dalla dimostrazione di beneficio sarebbe un errore.