Anno XVII – numero 727 – 18 giugno 2019

Lo studio ENZAMET è stato presentato in sessione plenaria all’ASCO appena terminato a Chicago e contemporaneamente pubblicato su New England Journal of Medicine. Lo studio di fase III aveva l’obiettivo di valutare l’efficacia di enzalutamide in pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormonosensibile in associazione alla terapia di androgeno deprivazione. 1.125 pazienti sono stati randomizzati a ricevere enzalutamide versus antiandrogeno periferico non steroideo (es: bicalutamide). Ad un follow-up mediano di 34 mesi il numero di decessi è stato inferiore nel gruppo di pazienti trattati con enzalutamide (102 vs 143; HR 0,67; IC 95%: 0,52-0,86; p = 0,002). Il tasso di sopravvivenza globale a 3 anni è stato dell’80% nel gruppo di pazienti trattati con enzalutamide e del 72% in quello con antiandrogeni non steroidei classici. Anche per quanto riguarda gli obiettivi secondari dello studio (sopravvivenza libera da progressione sierologica e clinica) la somministrazione di enzalutamide è risultata favorevole rispetto al trattamento standard. L’interruzione del trattamento per eventi avversi è stato maggiore nel gruppo di pazienti trattati con enzalutamide (33 vs 14) e l’evento avverso più frequente, come atteso, è stato la fatigue.
Lo studio prevedeva la possibilità di ricevere il trattamento con docetaxel upfront, purchè la randomizzazione avvenisse entro i primi due cicli di chemioterapia, il trattamento con docetaxel era fattore di stratificazione e non ha pertanto influenzato i risultati dello studio. Il vantaggio a favore di enzalutamide in termini di sopravvivenza globale è risultata meno evidente nel sottogruppo di pazienti trattati con docetaxel, sebbene lo studio non fosse disegnato per analizzare l’efficacia in tale sottogruppo.
Lo studio ha complessivamente dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza globale e libera da progressione per il trattamento con enzalutamide nei pazienti affetti da carcinoma della prostata ormonosensibile, aggiungendo enzalutamide al sempre più ricco bagaglio terapeutico in questo setting di malattia.

Questi risultati supportano l’aggiunta di apalutamide alla terapia da deprivazione androgenica (ADT) nei pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormonosensibile sia con malattia metastatica de novo che recidivati, dopo terapia per malattia localizzata, indipendentemente dal volume di malattia (elevato o basso) e dall’aver ricevuto un precedente trattamento con docetaxel, ottenendo un miglioramento in termini di sopravvivenza globale e di sopravvivenza libera da progressione radiografica rispetto alla sola ADT.
Il trattamento è risultato ben tollerabile e il profilo di sicurezza coerente con gli effetti collaterali noti di apalutamide.
Eventi avversi di grado 3/4 si sono verificati nel 42,2% del braccio di apalutamide rispetto al 40,8% del braccio di controllo; quelli più seri (G3-4) sono stati del 19,8% contro il 20,3% nei 2 bracci, rispettivamente. Le interruzioni relative agli eventi avversi si sono verificate nell’8% del gruppo apalutamide rispetto al 5,3% nel gruppo trattato con ADT da solo. Ci sono stati anche meno morti correlate ad eventi avversi da trattamento nel braccio di apalutamide rispetto al braccio con placebo.
Si tratta di una ulteriore opzione terapeutica che potrebbe nei prossimi anni essere proposta ai nostri pazienti con tumore della prostata metastatico ormonosensibile, in uno scenario in cui sarà possibile scegliere tra chemioterapia e diversi agenti ormonali di nuova generazione.

Studio retrospettivo che porta gli autori a concludere che circa un terzo dei pazienti trattati con immunoterapia e che abbiano riportato effetti collaterali quali colite e diarrea, all’atto della ripresa del trattamento sono passibili del ripetersi dell’evento. Lo studio viene condotto su 167 casi (su 550 complessivi con diarrea e coliti) nel periodo fra gennaio 2010 e novembre 2018, di cui 32 riprendono trattamento con anti–cytotoxic T-cell lymphocyte-4 (CTLA-4) e 135 con anti PD-1/PD-L1 essendo per lo più pazienti affetti da melanoma (54%), tumore del polmone non a piccole cellule (16%), e patologia oncologica del tratto genitourinario (10%).
La durata media fra l’evento e la ripresa del farmaco era di 49 giorni (range interquartile [IQR] = 23-136 giorni). Dei 167 pazienti che hanno ripreso terapia, diarrea e colite si sono ripresentati in 57 casi (34%), di cui 44% di quelli trattati con anti-CTLA-4 e 32% di quelli trattati con anti-PD-1/PD-L1. 47 di questi (82%) hanno quindi necessitato di una discontinuazione permanente di terapia. Il tempo intercorso fra la ripresa di immunoterapia e il primo evento collaterale era di 53 giorni (IQR = 22-138 giorni). All’analisi multivariata i pazienti trattati con anti-PD-1/PD-L1 riportano un rischio maggiore per gli eventi discussi nell’articolo se paragonati a quelli trattati con anti-CTLA-4 (odds ratio [OR] = 3,45; p = 0,002).
Il rischio del ripetersi degli eventi era aumentato nel pazienti che avevano richiesto terapia immunosoppressiva alla prima presentazione degli stessi (OR = 3,22; p = 0,019) o per i quali gli eventi erano stati di maggiore durata (OR = 1,01; p = 0,031).
Inevitabilmente l’accumulo di dati, pazienti ed esperienza nel campo dell’immunoterapia consente di meglio comprendere e valutare la tossicità di questi farmaci e la loro reale maneggevolezza. A tal proposito, spostandoci in questo caso nella gestione della cardiotossicità, si consiglia anche la lettura di questi due lavori recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine: Alemtuzumab for Immune-Related Myocarditis Due to PD-1 Therapy (N Engl J Med 2019; 380:2375-2376) e Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor–Associated Myocarditis (N Engl J Med 2019; 380:2377-2379).