Anno XVII – numero 722 – 14 maggio 2019

Dopo il grande interesse suscitato dallo studio pubblicato su New England Journal of Medicine da Antonarakis nel 2014, il ruolo prognostico delle varianti di splicing del recettore androgenico è stato ampiamente studiato con risultati contrastanti.
Lo studio PROPHECY è il primo studio multicentrico prospettico volto a definire il ruolo prognostico della variante di splicing del recettore androgenico ARV-7 (determinato sulle cellule tumorali circolanti) in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) radiologica o clinica in pazienti trattati con terapie ormonali di nuova generazione. Lo studio ha incluso 118 pazienti affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico trattati con abiraterone o enzalutamide. L’identificazione di ARV7 sulle CTC è risultata essere un fattore prognostico negativo sia in termini di PFS che di sopravvivenza globale, indipendentemente dal numero di cellule tumorali circolanti e corretta per altri fattori di rischio.
Complessivamente lo studio conferma i risultati dello studio di Antonarakis e suggerisce come la variante di splicing ARV-7 debba essere ulteriormente indagata come fattore predittivo di risposta ad abiraterone ed enzalutamide affinchè possa in futuro essere utilizzata nella selezione dei pazienti da avviare a terapie ormonali di nuova generazione.

In uno scenario in cui l’accesso ai test (e ai farmaci) non è garantito e omogeneo sul territorio europeo, ottenere una migliore definizione di eventuali correlazioni fra caratteristiche cliniche e alterazioni molecolari nei pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato può avere una sua rilevanza. In questo lavoro Singal e coll usano un database clinico genomico raccolto nella pratica clinica, comprendente più di 4.000 pazienti nel periodo gennaio 2011-gennaio 2018. L’età mediana era di 66 anni: 51,9% donne, 78,3% con una storia di fumo, 77,6% carcinomi nonsquamosi, 21,4% con mutazione di EGFR (17,2%), ALK (3,1%) o ROS1 (1,0%). Tra i pazienti con un’alterazione molecolare quelli trattati (n = 575) verso quelli non trattati (n = 560) con un farmaco a bersaglio molecolare veniva registrato un vantaggio in sopravvivenza globale (mediana = 18,6 mesi vs 11,4 mesi dalla diagnosi di patologia avanzata; p < 0,001). Il Tumor mutational burden (TMB) era più elevato tra i soggetti fumatori rispetto ai non fumatori (8,7 vs 2,6; p < 0,001) e più basso nei pazienti con vs senza un’alterazione in EGFR (3,5 vs 7,8; p < 0,001), ALK (2,1 vs 7,0; p < 0,001), RET (4,6 vs 7,0; p = 0,004), o ROS1 (4,0 vs 7,0; p = 0,03).
Nei 1.290 pazienti (31,7%) trattati con un immunocheckpoint inibitore, TMB pari a ≥ 20 vs < 20 si associava in modo significativo con un vantaggio in sopravvivenza globale da inizio terapia (mediana = 16,8 mesi vs 8,5 mesi; p < 0,001), una più lunga durata di terapia (mediana = 7,8 mesi vs 3,3 mesi; p < 0,001) ed un maggior beneficio clinico (80,7% vs 56,7%; p < 0,001).
Sono caratteristiche molto generiche, ma raccolte in una discreta casistica e nella pratica clinica, che possono ulteriormente contribuire alle migliori scelte diagnostiche e terapeutiche per questi pazienti, anche se, nel caso specifico, per quanto riguarda l’immunoterapia viene impiegato un parametro (TMB) sicuramente molto studiato (e dibattuto), ma che non fa parte della nostra pratica clinica e non è certamente entrato a far parte del nostro algoritmo diagnostico.

In una revisione sistematica e meta-analisi pubblicata su JAMA Oncology, Wang et al. ha caratterizzato i profili degli eventi avversi correlati al trattamento associati all’uso di PD-1 e PD-L1 inibitori in monoterapia negli studi clinici.
L’analisi è stata condotta su 125 studi clinici per un totale di 20.128 pazienti trattati con uno dei seguenti immunocheckpoint inibitori: nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab. Complessivamente il 66% dei pazienti ha registrato uno o più eventi avversi farmaco-correlati di qualsiasi grado e il 14% li ha riportati (uno o più eventi) di grado uguale o superiore a 3. Gli eventi più frequenti sono stati la fatigue (18,26%), il prurito e la diarrea (9,47%). Gli eventi più frequenti di grado uguale o superiore a 3 sono stati la fatigue (0,89%), l’anemia (0,78%) e l’aumento delle transaminasi (0,75%). Ipotiroidismo (6,07%) e ipertiroidismo (2,82%) sono stati gli eventi avversi più comuni di natura endocrinologica (di ogni grado).
Nivolumab è risultato essere associato ad un numero superiore di eventi avversi di ogni grado (odds ratio [OR] = 1,28; IC 95%: 0,97-1,79) e anche di grado ≥ 3 (OR = 1,30; IC 95%: 0,89-2,00) vs pembrolizumab. PD-1 inibitori sono risultati essere correlati ad un valore significativamente più elevato (seppur borderline) di eventi avversi di grado uguale o superiore a 3 rispetto ai PD-L1 inibitori (OR = 1,58; IC 95%: 1,00-2,54).