Anno XVII – numero 720 – 30 aprile 2019

Lo studio descrive un notevole risparmio economico derivante dall’impiego delle terapie targeted rispetto al trattamento convenzionale. Questo viene attribuito al minor numero di accessi in ospedale/Day Hospital, minor durata della permanenza in ospedale, meno accessi al pronto soccorso. Nei 12 mesi valutati il risparmio risultava pari a $63.498 oltre ad un minor impiego di oppioidi.
Si tratta di una valutazione retrospettiva condotta negli Stati Uniti e comprendente 268 pazienti ben bilanciati per età, sesso, comorbidità, tipo di tumore. Qui di seguito quanto riscontrato per paziente:
– A 2 mesi un risparmio medio pari a $15.142 e $63.498 a 12 mesi (non significativo invece l’assessment a 6 mesi);
– Meno visite a 2, 6 e 12 mesi;
– Minore permanenza in ospedale a 2 (differenza media = 6,8 gg), 6 (differenza media = 6,8 gg) e12 mesi (differenza media = 10,6 gg);
– Una minore prescrizione di oppiodi nella valutazione a 12 mesi.
Nell’era della medicina personalizzata e delle terapie innovative una valutazione simile sul territorio italiano sarebbe molto utile per interazioni future con le istituzioni e decisioni strategiche.

Lo studio era già stato presentato durante eventi internazionali. Viene dimostrata la superiorità di pembrolizumab in termini di sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia standard in pazienti naïve (NSCLC in stadio avanzato, in assenza di mutazione attivante di EGFR o di riarrangiamento di ALK e con un’espressione di PD-L1 ≥ 1%). Cosi come è disegnato lo studio porterebbe di fatto ad un’estensione della prescrivibilità di pembrolizumab (dall’attuale condizione di pazienti con malattia in stadio avanzato ed un’espressione di PD-L1 ≥ 50%) a pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1% in stadio avanzato e in stadio localmente avanzato non candidabili a chirurgia e/o a trattamento combinato.
Lo studio ha previsto l’arruolamento di 1.274 pazienti in 213 centri e 32 Paesi dal dicembre 2014 a marzo 2017. I pazienti venivano randomizzati a ricevere pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane per un totale di 35 cicli (n = 637) o una combinazione chemioterapica a discrezione dell’investigatore (carboplatino AUC 5 – 6 più paclitaxel 200 mg/m² o pemetrexed 500 mg/m² ogni 3 settimane per 4 – 6 cicli [n = 637]). Il mantenimento con pemetrexed 500 mg/m² ogni 3 settimane era opzionale, ma fortemente raccomandato per i pazienti nel braccio con chemioterapia ad istologia non-squamosa. Fattori di stratificazione: regione (East Asia vs resto del mondo), Eastern Cooperative Oncology Group performance status (0 vs 1), istologia (squamoso vs non-squamoso), PD-L1 (≥ 50% vs 1% – 49%).
Endpoint primari: OS nei pazienti con PD-L1 ≥ 50%, ≥ 20% e ≥ 1% nella popolazione intention-to-treat, valutati sequenzialmente man mano che il dato precedente fosse stato significativo. Complessivamente, 599 pazienti (47%) avevano un’espressione ≥ 50% e 818 (64%) ≥ 20%, con 35% vs 36% con espressione da 1% a 19%, 18% vs 16% da 20% a 49%, e 47% vs 47% con PD-L1 ≥ 50%.
Il tempo mediano di follow-up era di 12,8 mesi. OS mediana in pembrolizumab vs chemioterapia 20,0 mesi vs 12,2 mesi nei pazienti con PD-L1 ≥ 50% (hazard ratio [HR] = 0,69; p = 0,0003), 17,7 mesi vs 13,0 mesi per quelli con PD-L1 ≥ 20% (HR = 0,77; p = 0,0020), e 16,7 mesi vs 12,1 per quelli con PD-L1 ≥ 1% (HR = 0,81; p = 0,0018).
RR nelle tre sottopopolazioni è stato pari a 39% vs 32%, 33% vs 29% e 27% vs 27%, con una risposta della durata pari a 20,2 mesi per pembrolizumab in tutte le popolazioni vs 10,8, 8,3 e 8,3 mesi nel braccio di chemioterapia. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana nelle tre popolazioni è stata rispettivamente di 7,1 mesi vs 6,4 mesi, 6,2 mesi vs 6,6 mesi e 5,4 mesi vs 6,5 mesi. Almeno una linea di terapia è stata effettuata nel 38% dei pazienti nel braccio di pembrolizumab e nel 44% di quelli nel braccio di chemioterapia (inclusa immunoterapia nel 3% e 20%, rispettivamente).
In termini di safety, eventi farmaco-correlati di ogni grado si sono verificati nel 63% dei casi trattati con pembrolizumab vs 90% nel braccio di chemioterapia. Eventi di grado ≥ 3 farmaco correlati si sono verificati nel 18% dei casi vs 41%, essendo quelli occorsi in ≥ 20 pazienti polmoniti (3%) nel braccio con pembrolizumab e anemia (13%), riduzione conta neutrofili (9%), neutropenia (7%), riduzione globuli bianchi (5%), riduzione piastrinica (3%) nel braccio con chemioterapia.
Un’interruzione di trattamento si è registrata nel 9% dei pazienti in entrambe i bracci, cosi come sono state uguali (2%) le morti farmaco-correlate. Eventi avversi immuno-mediati o reazioni da infusione nel 28% (8% grado ≥ 3 ) vs 7% (1% grado ≥ 3).
Questi risultati sono indubbiamente importanti in quanto completano il Quadro d’azione di pembrolizumab come monoterapia nel trattamento di prima linea dei pazienti affetti da NSCLC in stadio localmente avanzato o metastatico e con esperessione di PD-L1 ≥ 1% e richiederanno un’adeguata valutazione ed integrazione con i dati di immuno- e chemioterapia in un setting di pazienti pressochè sovrapponibile.

I dati di questo studio di fase II evidenziano un incremento in sopravvivenza con l’impiego della radioterapia stereotassica (SABR) nel trattamento della malattia oligometastatica (rispetto alle sole cure palliative), ma rivelano al contempo un aumento di mortalità, nella popolazione trattata, correlata a questo approccio.
Novantanove pazienti con tumore primitivo sotto controllo e in presenza di malattia oligometastatica (da 1 a 5 lesioni secondarie; la maggior parte con 1 o 3 lesioni: 93 e 94%) vengono inclusi nello studio in Canada, Olanda, Scozia e Australia dal febbraio 2012 all’agosto 2016 e randomizzati (2:1) a ricevere SABR su tutte le lesioni secondarie o sola terapia palliativa (comprendendo questa anche radioterapia palliativa in 33 casi).
L’obiettivo primario era la sopravvivenza globale (OS) nella popolazione intent-to-treat. Il tempo mediano di follow-up era di 25 – 26 mesi. L’OS è risultata pari a 41 mesi (intervallo di confidenza [IC] 95% = 26 mesi – non raggiunto) nel gruppo SABR vs 28 mesi (IC 95% = 19 – 33 mesi) in quello di controllo (HR = 0,57; p = 0,090). Due (3%) pazienti nel gruppo SABR non hanno ricevuto trattamento e sono stati esclusi dallo studio; due (6%) nel gruppo di controllo allo stesso modo sono usciti dal trial. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFSm) è risultata pari a 12 mesi vs 6 (HR = 0,47; p = 0,0012). Gli eventi avversi trattamento-correlati di grado ≥ 2 vengono descritti nel 29% dei casi nel braccio SABR vs 9% in quello di controllo (p = 0,026), essendo l’evento maggiormente presente nel gruppo SABR la fatigue (n = 4), la dispnea (n = 2), e il dolore (n = 8, muscolare, osseo, altro). Tre casi di morte correlate al trattamento sono state descritte nel gruppo SABR (4,5%), due da polmonite, un ascesso polmonare, un’emorragia subdurale dopo chirurgia atta a controllare una perforazione di ulcera gastrica causata da SABR. Nessun decesso trattamento-correlato nel braccio di controllo.
Sicuramente i dati di sopravvivenza sono incoraggianti in un contesto clinico dove il trattamento locale della malattia oligometastatica trova ampia applicazione, ma i casi di morte necessitano sicuramente maggiori dettagli nell’ambito di studi più ampi che vadano anche a stabilire criteri di minima in centri dove tali trattamenti vengono eseguiti. Oltre a ciò, sicuramente la definizione di malattia oligometastatica è ancora oggi molto soggettiva e anche in questi termini va fatta maggiore chiarezza.