Anno XVII – numero 713 – 12 marzo 2019

Nello studio in aperto KEYNOTE-426 sono stati arruolati 861 pazienti affetti da RCC a cellule chiare in stadio IV di nuova diagnosi o recidivato, randomizzati a ricevere pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane fino a 35 cicli in associazione ad axitinib 5 mg per via orale ogni 12 ore versus sunitinib al dosaggio classico. I pazienti sono stati stratificati secondo la classificazione di rischio dell’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (rischio favorevole, intermedio, sfavorevole). Per essere arruolati, i pazienti non dovevano essere stati pretrattati per la malattia avanzata, avere un Karnofsky performance status ≥ 70, una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, e un’adeguata funzionalità d’organo.
I risultati dello studio sono stati presentati in occasione del Genitourinary Cancers Symposium tenutosi poche settimane fa a San Francisco e pubblicati contemporaneamente sul NEJM. Dopo un follow-up mediano di 12,8 mesi, il confronto tra i due bracci di trattamento ha evidenziato che le percentuali di sopravvivenza globale a 12 e a 18 mesi erano più elevate con pembrolizumab/axitinib rispetto a sunitinib, rispettivamente 89,9% versus 78,3% e 82,3% versus 72,1%. Anche le percentuali di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 e 18 mesi erano a favore di dell’associazione (59,6% e 41,1%) rispetto a sunitinib (46,2% e 32,9%); il valore mediano di PFS era di 15,1 mesi versus 11,1 mesi. Il vantaggio in termini di sopravvivenza è stato ottenuto indipendentemente dallo stato di PD-L1 o dalla presenza di fattori di rischio. La ORR era 59,3% con la combinazione e 35,7% con sunitinib (p < 0,0001), mentre la durata della risposta non era stata raggiunta nei pazienti trattati pembrolizumab/axitinib, ed era di 15,2 mesi in quelli trattati con sunitinib. La combinazione ha inoltre evidenziato un buon profilo di tollerabilità, in linea con il meccanismo di azione delle due molecole.
Si tratta di uno studio importante, che pone le basi per un cambiamento nella pratica clinica nel carcinoma del rene.

Il carcinoma a cellule di Merkel (MCC) è un raro tumore di origine cutanea con un comportamento molto aggressivo (tassi di sopravvivenza a 5 anni tra 14 e 27%) e con diversi fattori eziopatogenetici (nell’80% dei casi dovuto all’integrazione con il ‘Merkel cell poliomavirus’ (MCPyV), nel restante 20% associato all’esposizione a raggi ultravioletti).
Fino a due anni fa le opzioni terapeutiche sistemiche erano limitate alla chemioterapia con risultati molto deludenti (sopravvivenza libera da progressione, PFS, mediana di circa 3 mesi). Nel 2017, avelumab (un anticorpo anti PD-L1) è stato il primo farmaco immunoterapico ad essere approvato dalle autorità regolatorie in questa rara patologia grazie ai risultati di uno studio di fase II (Kaufman HL, et al. Lancet Oncol 2016 Oct; 17(10):1374, leggi abstract) condotto in pazienti refrattari alla chemioterapia. Più recentemente sia avelumab, che nivolumab e pembrolizumab, hanno confermato una attività antitumorale considerevole (ORR tra il 56 e il 73%) anche nel setting di prima linea e pertanto queste tre molecole sono raccomandate dalla linee guida Americane sin dalla prima linea, mentre in Italia risulta ad oggi essere approvato e rimborsato soltanto l’avelumab sia in prima che in ulteriore linea terapeutica.
Vengono qui pubblicati i dati più completi relativi allo studio di fase II su un totale di 50 pazienti chemio-naïve trattati con pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane, già presentati ad ASCO 2018. Il tasso di risposte obiettive è stato del 56% con una PFS mediana di quasi 17 mesi e una sopravvivenza globale (OS) mediana non raggiunta. I tassi di PFS e OS a 24 mesi sono risultati essere rispettivamente del 48,3 e 68,7%, nettamente migliori rispetto ai dati storici ottenuti con la chemioterapia. La risposta a pembrolizumab non si correla né con l’espressione del PD-L1 né con la positività al MCPyV.
Questo studio conferma l’efficacia antitumorale duratura degli immune-checkpoint inhibitors nel carcinoma a cellule di Merkel con un profilo di sicurezza maneggevole e dati di sopravvivenza ragguardevoli.

Lo studio riporta una analisi prospettica della qualità di vita valutata con il questionario EORTC QLQ-C30 in 221 pazienti con carcinoma dell’endometrio e 174 con carcinoma ovarico studiate dopo 6, 12 e 24 mesi dalla conclusione dei trattamenti.
Lo studio ha dimostrato come in generale la qualità di vita tenda a migliorare nei 6 mesi successivi ai trattamenti, ma con alcuni rallentamenti e non recuperi completi in alcune categorie più a rischio, come le pazienti con carcinoma dell’endometrio con associate comorbidità o le pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato. La maggior parte delle scale rientra a valori pre-trattamento entro 12 mesi dalla fine dello stesso, ma alcuni ambiti, tipo quello cognitivo o sociale, tendono a rimanere depressi. Come noto, la lungo-sopravvivenza rappresenta uno degli aspetti più rilevanti della malattia oncologica e probabilmente lo diventerà ancora di più in un prossimo futuro.
Questa constatazione si correla sostanzialmente con la necessità di stimolare la ricerca e lo sviluppo di modelli assistenziali idonei, che prevedano anche percorsi di prevenzione, di mantenimento dello stato di benessere, di sorveglianza personalizzata e che, quindi, durante il follow-up, non risultino più finalizzati all’esclusiva diagnosi di ripresa evolutiva di malattia, ma anche all’intercettazione e alla gestione di problematiche fisiche, psicologiche e sociali correlate con la malattia e con i suoi trattamenti.