Anno XVII – numero 707 – 29 gennaio 2019

Sebbene già dal 2017 l’FDA abbia approvato l’anti PD-1 pembrolizumab per i tumori solidi con alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o con deficit delle proteine del mismatch repair (dMMR), indipendentemente dal tipo istologico, l’effettiva prevalenza di questo sottotipo molecolare tendenzialmente responsivo all’immunoterapia tra i pazienti affetti da carcinoma della prostata resta ancora misconosciuta.
Questa analisi retrospettiva del Memorial Sloan Kettering Cancer Center ha esaminato, nell’arco di 3 anni (gennaio 2015-gennaio 2018), 1.167 campioni tumorali provenienti da 1.033 pazienti. Soltanto 32 pazienti (3,1%) presentavano tumori con MSI-H o dMMR, in sette casi (21,9%) per la presenza di una mutazione germinale a carico di un gene del MMR che presumibilmente riveste un ruolo fondamentale nello sviluppo della malattia. Un totale di 11/32 pazienti ha ricevuto un trattamento con un anti-PD-1 o un anti-PD-L1 con una durata della terapia che andava da 4,6 a 89 settimane. Nel complesso, circa il 45,5% dei pazienti trattati ha avuto un beneficio clinico duraturo (4 risposte parziali e una stabilità di malattia), in linea con i dati relativi ad altre neoplasie MSI-H/dMMR.
Seppur con i limiti della retrospettività e dell’esiguo numero di pazienti trattati, questa analisi conferma che nell’ambito del carcinoma della prostata il fenotipo MSI-H/dMMR è raro ma, allo stesso tempo, di importanza clinica visti i potenziali benefici apportati da un trattamento immunoterapico.

La problematica delle comorbidità nei pazienti oncologici condiziona la scelta terapeutica nella pratica clinica, ma soprattutto l’inserimento degli stessi in protocolli clinici sempre più restrittivi nei criteri di inclusione ed esclusione. Questo studio valuta appunto la relazione fra la presenza di comorbidità e l’inserimento in trial clinici in una popolazione di pazienti oncologici statunitensi. Il presupposto degli autori è che, se ci si accordasse sull’allargare i criteri di inserimento negli studi clinici (partendo da molte pubblicazioni del 2017 su questa tematica sul NEJM e su JCO) anche per pazienti con comorbidità considerate “di facile gestione” si potrebbe aumentare la percentuale di arruolamento negli studi e sicuramente questi pazienti ne potrebbero trarre beneficio.
Diverse pubblicazioni hanno condotto ad una proposta di modifica dei criteri di eligibilità nei trial clinici ASCO/FDA. Nello studio di Unger e coll 5.499 pazienti sono stati valutati considerando le caratteristiche di base ed in particolare le comorbidità ed andando a valutare l’inserimento o meno in trial clinici. Nel 65,6% di questi pazienti veniva identificata almeno una comorbidità. Fra le 18 patologie concomitanti considerate, quelle maggiormente rappresentate erano l’ipertensione arteriosa, disturbi visivi, artrite, asma, riduzione dell’udito e precedente storia oncologica. Sulla base delle correlazioni effettuate risulta che nei pazienti con comorbidità nel 44,1% (vs 37,2%) dei casi in meno viene discussa l’opportunità di rientrare in un trial clinico con il medico di riferimento e vi è un effettivo ridotto inserimento in trial clinici (11,3 vs 7,8%), ovviamente quando paragonati alla popolazione senza comorbidità e tenendo conto di fattori quali l’età, il sesso, la razza e lo stato economico familiare. Si è inoltre calcolato che, qualora per questa popolazione fossero già stati in uso i nuovi criteri ASCO/FDA sopra citati, intorno ai 6.000 pazienti in più all’anno sarebbero includibili in studi clinici.

Prima evidenza prospettica condotta su una popolazione costituita da oltre 400 pazienti affetti da carcinoma della prostata in fase di resistenza alla castrazione sul ruolo prognostico della mutazione germinale di BRCA2.
La presenza di tale mutazione è stata associata ad outcome più sfavorevole. Tale evidenza supporta ulteriori investigazioni in questa infrequente popolazione portatrice di un fenotipo tumorale più aggressivo.
Trials clinici prospettici sono in corso per testare il ruolo di PARP inibitori quali olaparib e rucaparib.