Anno XVI – numero 704 – 8 gennaio 2019

Il lavoro pubblicato da Khalaf e colleghi su European Urology riporta i risultati di uno studio di fase II di confronto tra abiraterone ed enzalutamide in prima linea in pazienti affetti da carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatici in termini di qualità di vita (obiettivo secondario dello studio). Lo studio ha randomizzato 202 pazienti randomizzati 1:1 a ricevere abiraterone acetato in associazione a prednisone versus enzalutamide. I pazienti hanno ricevuto e compilato al basale e in corso di trattamento alcuni questionari di qualità di vita correlati alla salute (HR QoL): il Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) che misura i domini fisico, sociale, emozionale e funzionale; il questionario PHQ-9, generalmente utilizzato per la valutazione della depressione; ed infine il Montreal Cognitive assessment (MoCA) per la definizione dell’eventuale deterioramento cognitivo.
L’analisi, seppur non-prepianificata, ha mostrato un vantaggio a favore di abiraterone acetato nei patient-reported outcomes rispetto ad enzalutamide in termini di HR QoL valutata mediante FACT-P ed in termini di depressione (PHQ-9). Il punteggio complessivo del FACT-P è risultato differente nei due bracci di trattamento (a favore di abiraterone) solo nel sottogruppo di pazienti con età superiore a 75 anni. Per quanto riguarda il deterioramento cognitivo sono state osservate minime variazioni nel punteggio del MoCA durante il trattamento, senza differenza tra i due bracci, a differenza di quanto riportano i dati preliminari dello studio europeo prospettico non randomizzato AQUARiUS, che documentano una più marcata compromissione delle funzioni cognitive in pazienti trattati con enzalutamide rispetto ad abiraterone.

Nella rivalutazione terapeutica (e nell’impostazione della re-biopsia: liquida vs tissutale) dei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e con mutazione attivante di EGFR va sempre tenuto presente il cambiamento istologico come meccanismo di resistenza. Nel lavoro pubblicato sul Journal of Clinical Oncology gli autori descrivono anche potenziali fattori associati a questa trasformazione, che può avvenire nel 3-10% dei casi.
Vengono riportati i dati inerenti 67 pazienti (38 donne e 29 uomini) con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) (e altre forme di carcinoma neuroendocrino) e mutazione di EGFR seguiti in 8 centri nord americani. Le mutazioni di EGFR includono delezioni dell’esone 19 (69%), L858R (25%), e altre (6%). All’atto della diagnosi 58 pazienti presentavano un NSCLC e 9 erano già SCLC o istologie miste. Al momento della trasformazione per i 58 pazienti con iniziale diagnosi di NSCLC e per i 9 con SCLC, l’istologia veniva descritta come di “classico SCLC” nel 97% dei casi (2 casi di large cell carcinoma). Tutti i pazienti con diagnosi iniziale di NSCLC avevano ricevuto almeno un inibitore tirosin-chinasico di EGFR e il tempo medio di trattamento con inibitore tirosin-chinasico di EGFR prima della trasformazione è stato pari a 15,8 mesi (1,3-53,4 mesi), mentre il tempo medio dalla diagnosi di NSCLC al momento della trasformazione in SCLC è stato di 17,8 mesi. Il 93% dei pazienti stavano facendo trattamento con inibitore tirosin-chinasico di EGFR al momento della trasformazione.
Dopo la trasformazione, la risposta ottenuta è stata pari al 54% per i 46 pazienti valutabili trattati con platino/etoposide e 50% per i 20 pazienti valutabili trattati con taxani. Nessuna risposta è stata osservata nei 17 pazienti trattati con immunocheckpoint inibitori (8 con nivolumab/ipilimumab) essendo il tempo di progressione più lungo registrato pari a 9 settimane.
Il tempo mediano di sopravvivenza è stato di 31,5 mesi dalla diagnosi e di 10,9 mesi dal momento della trasformazione.
Tra i 59 pazienti con tessuto disponibile, tutti hanno mantenuto la mutazione di EGFR; 15 su 19 con mutazione T790M positivity erano T790 wild-type al momento della trasformazione. Mutazioni comuni riscontrate nei campioni di SCLC sono state TP53 (79% dei 48 pazienti valutabili), Rb1 (58% su 31) e PIK3CA (27% su 52).
Cloni di NSCLC sono stati rivisti in alcuni casi. Le localizzazioni cerebrali erano frequenti dopo la trasformazione con il 64% (su pazienti) con una progressione in tale sede dopo la trasformazione in SCLC.
I cambiamenti nell’algoritmo terapeutico dei pazienti EGFR mutati non cambia la necessità di valutare anche la trasformazione istologica fra le cause di resistenza poiché, anche per questi pazienti, un trattamento personalizzato (nessuna risposta è stata registrata con farmaci immunoterapici) può ulteriormente offrire un beneficio.

Il lavoro pubblicato all’inizio del 2019 da JAMA Oncology riprende un tema già affrontato precedentemente da altre pubblicazioni, vale a dire la descrizione dell’interazione tra il sesso maschile o femminile dei pazienti e l’efficacia dei trattamenti immunoterapici di nuova generazione.
Una precedente metanalisi pubblicata mesi fa da Lancet Oncology (Conforti et al), basata sugli studi pubblicati fino a novembre 2017, aveva suggerito che, pur essendo efficace sia nei maschi che nelle femmine, l’efficacia dell’immunoterapia fosse quantitativamente maggiore nei maschi.
L’analisi pubblicata ora da JAMA Oncology, che include 23 studi randomizzati, per un totale di 9.322 pazienti di sesso maschile e 4.399 pazienti di sesso femminile, ha invece documentato un beneficio molto simile sia nei maschi che nelle femmine, in termini di sopravvivenza globale.
Nell’interpretare il razionale e i risultati di analisi di questo tipo, va tenuto presente che le eventuali differenze di efficacia di tali farmaci (come di altri trattamenti) in base al sesso possono dipendere, in teoria, sia da differenze biologiche tra maschi e femmine, sia a differenti stili di vita e comportamenti (basti pensare alla diversa epidemiologia del fumo tra i due sessi), sia all’interazione tra tali fattori. Va premesso quindi che una metanalisi dei dati di letteratura ha l’ovvio limite, non disponendo dei dati individuali dei pazienti, di non poter esplorare in maniera precisa l’associazione tra sesso e efficacia del trattamento al netto di eventuali altri fattori confondenti.