Anno XVI – numero 699 – 20 novembre 2018

Brigatinib risulta superiore a crizotinib nel trattamento di I linea per i pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato e con riarrangiamento di ALK nello studio di fase III ALTA-1L, presentato al congresso mondiale di oncologia toracica a Toronto e pubblicato sul New England Journal of Medicine. Il progression-free survival (PFS) è significativamente superiore con un PFS mediano non raggiunto per brigatinib e pari a 9,8 mesi per il braccio con crizotinib, con il raggiungimento pertanto di quello che era l’obiettivo primario dello studio. A un anno erano vivi il 67% dei pazienti trattati con brigatinib vs il 43% nel braccio con crizotinib.
Lo studio è stato condotto in 124 centri in 20 Paesi e 275 pazienti sono stati arruolati (era consentita una precedente linea terapeutica con chemioterapia) e randomizzati (1:1) a ricevere crizotinib vs brigatinib con una stratificazione per metastasi cerebrali (si/no) e precedente chemioterapia (si/no). Il crossover era consentito (descritto in 35 casi). Al basale, l’età media è stata pari a 59 anni, 55% erano donne, 40% erano pazienti asiatici e 58% never smokers. I dati riportati fanno riferimento ad un’analisi ad interim. Nei pazienti con malattia misurabile il tasso di risposta intracranica è pari al 78% per brigatinib e 29% per crizotinib (p = 0,0028). Gli eventi di grado 3 – 5 correlati al trattamento sono stati pari al 61% nel braccio con brigatinib e al 55% in quello con crizotinib. La maggior parte delle riduzioni di dose nel braccio con brigatinib era da correlarsi ad anormalità di laboratorio.
Si tratta di un altro ALK inibitore di nuova generazione per il quale si può prevedere uno spostamento in linea precoce di trattamento, il che è sicuramente vantaggioso in termini di outcomes e di efficacia sulle localizzazioni cerebrali, ma ci pone certamente in una condizione di “urgenza” nel dover ricercare opzioni terapeutiche sequenziali datosi che i meccanismi di resistenza associati a questi inibitori sono differenti rispetto allo spettro descritto per crizotinib e non necessariamente il “muovere” ALK inibitori come “pedine” nell’algoritmo terapeutico può portare ad un vantaggio dalla sequenza. Questo andrà certamente meglio valutato con studi ad hoc e nella pratica clinica.

Con l’utilizzo sempre maggiore della diagnostica radiologica si è recentemente assistito ad un incremento delle lesioni incidentali al di sotto dei 4 cm di diametro. Tali lesioni non debbono tutte essere trattate chirurgicamente ma è oggi possibile una stratificazione del rischio dei pazienti, della mortalità cancro-correlata, al fine di minimizzare il rischio di trattamenti troppo aggressivi o addirittura inutili che vanno unicamente ad incrementare le morbidità dei pazienti.
In questo lavoro gli autori confermano che ad oggi la biopsia renale continua ad avere un ruolo non chiaro, ma insieme a quelle che sono le caratteristiche del paziente (Performance status, aspettativa di vita, comorbidità, esame clinico, ecc.) potrebbe risultare utile nell’algoritmo terapeutico delle lesioni renali piccole, con la possibilità di proporre trattamenti anche meno invasivi rispetto ad una chirurgia (ad esempio termoablazioni) o addirittura in alcuni casi la semplice osservazione (sorveglianza attiva).
Sarebbe utile esplorare metodiche diagnostiche più precise come già oggi viene fatto per il carcinoma prostatico (fusion biopsy) al fine di ottenere l’istologia e il grado nucleolare o investigare nuovi possibili marcatori tessutali.

È ben noto che gli studi registrativi, indispensabili per quantificare il beneficio di un trattamento rispetto al precedente standard, hanno dei limiti per quanto riguarda l’accurata descrizione delle tossicità. Se gli eventi avversi comuni sono accuratamente “catturati” dalla descrizione della tossicità in uno studio di fase III, altrettanto non è sempre vero per quanto riguarda le tossicità più rare. È quindi importante la registrazione e l’analisi degli eventi avversi potenzialmente associati ai farmaci anche dopo la loro immissione in commercio.
I nuovi immune checkpoint inhibitors (ICIs), ad esempio, hanno un profilo di tollerabilità ormai ben noto: alcune tossicità sono relativamente comuni e ben descritte negli studi registrativi, mentre altre, ad esempio la tossicità cardio-vascolare, si verificano più raramente.
Lo studio pubblicato da Lancet Oncology ha lo scopo di caratterizzare meglio l’incidenza di tossicità cardio-vascolare nei pazienti sottoposti a trattamento con ICIs. Gli autori hanno basato l’analisi sui dati del registro globale VigiBase. Tale analisi ha consentito di identificare oltre 31.000 eventi segnalati nei pazienti sottoposti a trattamento con ICIs, e confrontarli con oltre 16 milioni di tali eventi segnalati nei pazienti sottoposti a trattamento con qualsiasi altro farmaco nell’intero database. Il confronto indiretto documenta un rischio significativamente maggiore, nei pazienti trattati con ICIs, di miocardite, di eventi avversi pericardici, di vasculite (quest’ultima categoria comprendente anche l’arterite temporale e la polimialgia reumatica). In particolare, gli eventi avversi pericardici sono stati riportati con maggiore frequenza nei pazienti affetti da tumore del polmone, mentre la miocardite e la vasculite sono state riportate con maggiore frequenza nei pazienti affetti da melanoma. Gli eventi avversi cardio-vascolari si caratterizzano per una elevata percentuale di casi severi e per un’elevata letalità, che ha portato a morte il 50% dei casi di miocardite, il 21% dei casi di eventi pericardici e il 6% dei casi di vasculite.
I dati di questa pubblicazione, naturalmente, non devono essere letti in tono allarmistico, in quanto non modificano il giudizio complessivamente favorevole sul rapporto tra benefici e rischi per le indicazioni oggi approvate per l’impiego dei nuovi farmaci immunoterapici. Peraltro, come giustamente sottolineato dagli autori, tale dato va tenuto presente sia nel disegno di nuovi studi di combinazione con farmaci potenzialmente cardio-tossici, sia nella gestione dei pazienti trattati nella pratica clinica.