Anno XVI – numero 695 – 23 ottobre 2018

La qualità di vita rappresenta un importante endpoint per la valutazione dei trattamenti antitumorali. Tutta la comunità oncologica è d’accordo sul principio che l’impatto positivo o negativo in termini di qualità di vita può assumere un’importanza notevole nell’interpretazione complessiva del valore dei trattamenti, specialmente nei casi in cui il vantaggio in termini di efficacia sia modesto in termini assoluti e caratterizzato da una dubbia rilevanza clinica.
La revisione sistematica pubblicata da Annals of Oncology ha considerato eleggibili per l’analisi tutti gli studi randomizzati di fase III, condotti con farmaci antitumorali in qualunque neoplasia solida, pubblicati nel periodo compreso tra il 2012 e il 2016 su 11 riviste internazionali: nel dettaglio, 8 riviste oncologiche (Lancet Oncology, Journal of Clinical Oncology, Journal of the National Cancer Institute, Annals of Oncology, JAMA Oncology, European Journal of Cancer, British Journal of Cancer, Cancer) e 3 riviste mediche generali (New England Journal of Medicine, Lancet, JAMA).
Obiettivi dell’analisi erano la descrizione della prevalenza della qualità di vita come endpoint negli studi randomizzati di fase III condotti in ambito oncologico e la descrizione dell’under-reporting della qualità di vita nelle pubblicazioni relative agli studi in cui essa è compresa tra gli endpoint. Complessivamente, sono state incluse nell’analisi 446 pubblicazioni. La qualità di vita non risultava compresa tra gli endpoint dello studio in 210 casi, pari al 47,1% delle pubblicazioni. Nel dettaglio, la qualità di vita non risultava compresa nel 40,1% degli studi condotti in pazienti con malattia avanzata / metastatica; nel 39,7% degli studi profit e nel 53,6% degli studi no profit. Prendendo in considerazione le 231 pubblicazioni nelle quali la qualità di vita era endpoint secondario o esploratorio, i risultati di qualità di vita erano presenti nella pubblicazione in 143 casi (pari al 61,9%), risultando invece assenti nel rimanente 38,1% dei casi. Nel dettaglio, i risultati di qualità di vita non erano presenti nel 37,6% delle pubblicazioni di studi condotti in pazienti con malattia avanzata / metastatica, nel 37,1% delle pubblicazioni di studi profit e nel 39,3% delle pubblicazioni di studi non profit. Le analisi di sottogruppo evidenziano che la percentuale di studi che non prevedevano la qualità di vita come endpoint, nonché la percentuale di pubblicazioni nelle quali i risultati di qualità di vita erano assenti (pur essendo tra gli endpoint) è risultata elevata per tutti i tipi di tumore e per tutti i tipi di trattamento. Dividendo gli studi in positivi o negativi (a seconda dell’interpretazione data dagli autori al risultato principale), l’assenza di risultati di qualità di vita nella pubblicazione primaria è risultata elevata in entrambi i gruppi (36,5% per gli studi positivi e 39,4% per gli studi negativi), pur essendo maggiore per gli studi positivi la successiva chance di pubblicazione secondaria dei risultati.
L’analisi evidenzia che la prevalenza dell’impiego della qualità di vita nelle sperimentazioni cliniche, nonché la completezza della presentazione dei risultati nelle pubblicazioni sono ancora largamente subottimali. Non stupisce l’elevata percentuale di assenza di qualità di vita tra gli endpoint degli studi condotti nel setting adiuvante e neoadiuvante (dove l’obiettivo guaritivo del trattamento può in alcuni casi far esplicitamente accettare un impatto negativo – probabilmente transitorio – sulla qualità di vita), ma lo stesso non si può dire per gli studi condotti nel setting di pazienti con malattia avanzata e metastatica, dove la valutazione complessiva del rapporto tra benefici e rischi del trattamento non dovrebbe prescindere dall’adozione dei patient-reported outcomes.
Da sottolineare anche che l’impiego della qualità di vita e la presentazione dei risultati lascino molto a desiderare anche nelle sperimentazioni accademiche e no profit. Il fatto che molti studi conclusi con risultato positivo (e che quindi possono portare all’approvazione di un trattamento, alla modifica delle linee guida e al possibile impiego del trattamento nella pratica clinica) non contengano nella pubblicazione i dettagli relativi all’analisi di qualità di vita deve far riflettere. Specialmente quando i vantaggi in termini di efficacia (in sopravvivenza globale o, a maggior ragione, in sopravvivenza libera da progressione) sono modesti, il risultato di qualità di vita dovrebbe essere rilevante per l’interpretazione complessiva del risultato.

Tra le nuove molecole in fase di studio in combinazione con gli immune checkpoint inhibitors (ICIs) si sta valutando l’epacadostat, un inibitore orale dell’enzima IDO1 che catalizza la degradazione del triptofano in chinurenina e che risulta iperespresso dalle cellule tumorali, endoteliali e dendritiche. L’accumulo dei metaboliti del triptofano causata da IDO1 determina l’apoptosi delle cellule T effettrici e l’attivazione delle cellule immunosoppressive con conseguente disattivazione del sistema di immunosorveglianza. Epacadostat ripristina e intensifica l’attività di diverse cellule immunitarie quali le cellule dendritiche, cellule NK e i linfociti T con un potenziale effetto sinergico nei confronti degli ICIs.
Questi sono i dati relativi alla fase iniziale dello studio di fase I/II in cui pazienti affetti da diversi tumori solidi hanno ricevuto dosi scalari di epacadostat associato a pembrolizumab 2 mg/kg o 200 mg ogni 3 settimane. La combinazione si è dimostrata ben tollerata con un profilo di tossicità sovrapponibile a quello del pembrolizumab in monoterapia. La dose massima tollerata di epacadostat non è stata determinata e l’associazione non ha inficiato i profili farmacocinetici di ciascun farmaco.
Sebbene l’efficacia non sia un obiettivo degli studi di fase I, i dati di attività antitumorale della porzione di fase I dello studio sono stati incoraggianti e in qualche caso duraturi con risposte indipendenti dall’espressione del PD-L1. Lo studio di fase III ECHO-301/Keynote-252 nel melanoma non ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza libera da progressione nel braccio di combinazione, ma ulteriori sperimentazioni di fase II e III con questa associazione sono in corso in diverse patologie tumorali.

I risultati di questo studio di fase III sono stati recentemente presentati al congresso mondiale di oncologia toracica e poi pubblicati sul NEJM. Vengono riportati i dati di progression free survival (PFS con valutazione centralizzata) e overall survival (OS) in 559 pazienti (125 centri in 17 differenti Paesi) affetti da carcinoma polmonare squamoso metastatico trattati con pembrolizumab 200 mg (n = 278) o placebo (n = 281) al giorno 1 con ciclicità di 21 giorni fino ad un massimo di 35 cicli unitamente a carboplatino (AUC = 6 al giorno 1) e paclitaxel (200 mg/m² al giorno 1) o nab-paclitaxel (100 mg/m² ai giorni 1, 8, 15) per 4 cicli. La randomizzazione prevedeva una stratificazione sulla base dei valori di PD-L1 (≥ 1% [63% dei pazienti] vs < 1%), uso dei taxani (paclitaxel nel 60% dei pazienti), regione geografica (Asia dell’Est e resto del mondo). Viene riportata una OS mediana di 15,9 mesi (IC 95%: 13,2 mesi – non raggiunta) nel braccio con pembrolizumab vs 11,3 mesi (IC 95%: 9,5 – 14,8 mesi) nel gruppo con placebo (hazard ratio [HR] 0,64; p < 0,001). Per quanto riguarda il profilo di tossicità gli eventi avversi di grado ≥ 3 vengono riportati nel 69,8% dei pazienti trattati con pembrolizumab e nel 68,2% nel braccio con placebo. I potenziali eventi immunorelati sono stati descritti nel 28,8% (10,8% grado ≥ 3) vs 8,6% (3,2% grado ≥ 3).
Il dato va ad integrare quanto già osservato nell’istologia non squamosa sempre nella prima linea di trattamento, sempre con l’associazione della doppietta chemioterapia e pembrolizumab. Si porrà ora il problema di come adattare il concetto di medicina di precisione nei pazienti non oncogene addicted affetti da NSCLC in stadio avanzato.

Ogni anno, all’avvicinarsi della stagione influenzale, si pone il problema della copertura vaccinale dei pazienti oncologici. Da alcuni anni, l’Associazione Italiana di Oncologia Medica ha prodotto raccomandazioni per i pazienti in trattamento antitumorale attivo, sottolineando che “la vaccinazione antinfluenzale in pazienti oncologici è sicura, minimamente invasiva e ha costi contenuti. Va utilizzata ampiamente sia nel paziente in corso di trattamento attivo (chemioterapia e terapie a bersaglio molecolare) che nei soggetti non trattati“.
Tale raccomandazione è stata sostanzialmente prodotta prima dell’avvento dei farmaci immunoterapici, e molto minori sono le evidenze disponibili sulla sicurezza e sull’efficacia dei vaccini in pazienti sottoposti a un trattamento immunoterapico. In tale carenza di evidenze, non sorprende che alcuni oncologi raccomandino la vaccinazione, altri la sconsiglino, altri ancora non si esprimano.
L’analisi retrospettiva, condotta in Italia, ha preso in considerazione pazienti oncologici trattati con immunoterapia nel corso della stagione influenzale 2016-2017: si tratta di una casistica complessiva di 300 pazienti, dei quali 79 sono stati sottoposti a vaccinazione. Interessante il dato relativo all’incidenza di sindrome influenzale, che appare “paradossalmente” più frequente nei soggetti vaccinati (24,1%) rispetto ai non vaccinati (11,8%; odds ratio 2,4; intervallo di confidenza al 95%: 1,23 – 4,59; p = 0,009). Tale dato è ancora più evidente nel sottogruppo di soggetti anziani, con un’incidenza di sindrome influenzale pari al 37,8% nei pazienti sottoposti a immunoterapia e vaccinati, rispetto al 6,1% degli anziani sottoposti a immunoterapia e non vaccinati (odds ratio 0,28; intervallo di confidenza al 95%: 2,77 – 31,14; p < 0,0001).
Con tutti i limiti di un’analisi retrospettiva di questo tipo, i risultati della casistica suggerivano che il vaccino anti-influenzale potrebbe essere meno efficace nei soggetti che ricevono un immune checkpoint inhibitor, ma i risultati in termini di outcome erano rassicuranti, in quanto la vaccinazione non avrebbe alcun impatto negativo sull’efficacia del trattamento immunoterapico. In considerazione del grande aumento del numero di pazienti candidati a ricevere un trattamento immunoterapico, l’argomento è sicuramente di grande interesse pratico, e studi prospettici sarebbero molto utili per acquisire maggiori evidenze sulla sicurezza e sull’efficacia, consentendo di produrre raccomandazioni aggiornate e di uniformare i comportamenti clinici.

Le combinazioni terapeutiche, in particolare quelle includenti inibitori di PD-1/PD-L1 e tirosin-chinasici (TKI), entrano in maniera prepotente nella strategia terapeutica del carcinoma renala avanzato.
Il primo risultato di uno studio randomizzato di fase 3 (JAVELIN) verrà presentato a Monaco al congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO 2018 Congress) e supporta la combinazione di avelumab ed axitinib versus sunitinib quale prima linea terapeutica. Questo dato si aggiunge a quanto in precedenza documentato con le combinazioni tra pembrolizumab ed axitinib, nivolumab ed ipilimumab e bevacizumab ed atezolizumab.
Il prossimo passo sarà necessariamente la selezione dei pazienti per comprendere chi dovrebbe necessariamente ricevere una combinazione quale prima linea terapeutica rispetto alla monoterapia con TKI.