Anno XVI – numero 694 – 16 ottobre 2018

Si tratta di un piccolo studio di fase II disegnato per provare a verificare la fattibilità di una terapia antiangiogenica come axitinib nel setting neoadiuvante per pazienti affetti da carcinoma renale a cellule chiare al fine di ridurre la necessità di nefrectomie radicali. Tuttavia oggi sono in corso altri studi con farmaci immunocheckpoint-inibitori che potranno dare risposte a questo quesito.
Al momento, nonostante una discreta risposta in termini di tumor shrinkage, i rischi di una terapia chirurgica parziale dopo una terapia antiangiogenica sono alti ed è altresì necessaria una expertise dell’urologo.

Dal meccanismo d’azione del radium 223, un alfa emittente che induce un’alta frequenza di rotture della doppia elica del DNA nelle cellule tumorali, nasce l’ipotesi che tale farmaco possa essere più efficace in quel sottogruppo di pazienti che presenta mutazioni dei geni coinvolti nella riparazione del DNA. Lo studio retrospettivo monocentrico di Velho e colleghi pubblicato su European Urology è stato condotto allo scopo di definire il potenziale impatto dei deficit nel riparo del DNA germinali e somatici, sull’efficacia del radium 223 in pazienti affetti da carcinoma della prostata resistente alla castrazione (mCRPC) con metastasi ossee. Dieci dei 28 pazienti inclusi nell’analisi presentavano difetti nel riparo del DNA.
Il sottogruppo di pazienti con difetti nel riparo del DNA ha ottenuto una più spiccata riduzione dei livelli di fosfatasi alcalina (80% vs 39%), un tempo più lungo alla progressione di ALP ed un trend favorevole in termini di sopravvivenza globale (36,9 mesi vs 19,0 mesi). La risposta sierologica in termini di decremento del PSA (che tuttavia sappiamo essere inaffidabile come surrogato di risposta al trattamento con radium 223) ed il tempo all’inizio della successiva terapia sono risultati sovrapponibili nei due sottogruppi di pazienti.
Si tratta di un piccolo studio retrospettivo hypothesis-generating, i cui risultati necessitano di una validazione prospettica. Tuttavia se tali risultati venissero confermati prospetticamente, potrebbero modificare il percorso terapeutico di pazienti mCRPC con difetti di riparo del DNA.

Le analisi ad interim sono uno strumento metodologico molto importante, in quanto consentono di interrompere una sperimentazione clinica nel caso in cui il trattamento sperimentale stia causando un danno ai pazienti, oppure nel caso opposto in cui il beneficio associato al trattamento sperimentale sia tanto grande da suggerire la chiusura anticipata dello studio, con le implicazioni che questo comporta (pubblicazione anticipata dei risultati, avvio dell’iter per l’approvazione regolatoria e la successiva disponibilità del trattamento nella pratica clinica, eventuale modifica del trattamento dei pazienti in studio). Spesso, in ambito oncologico, le analisi ad interim si basano sulla presentazione dei dati di sopravvivenza libera da progressione, e al momento dell’analisi ad interim i dati di sopravvivenza globale non sono ancora maturi, in quanto caratterizzati da un follow-up necessariamente ancora breve e da un numero di eventi troppo esiguo per consentire un’analisi solida.
L’articolo pubblicato da Annals of Oncology prende in considerazione tutti gli studi pubblicati nell’arco di tempo tra il 2000 ed il 2015, che misurassero sia la sopravvivenza libera da progressione, per i quali esista un’analisi ad interim e un’eventuale pubblicazione definitiva successiva. Gli autori hanno identificato 25 pubblicazioni di analisi ad interim seguite dalla successiva pubblicazione definitiva, e 8 pubblicazioni di analisi ad interim non ancora seguite dalla pubblicazione definitiva. Come è facile prevedere, la quasi totalità delle 33 pubblicazioni delle analisi ad interim presentava un risultato significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione, ma solo 8 delle corrispondenti analisi finali hanno poi evidenziato un beneficio in sopravvivenza globale. La “risonanza” mediatica delle analisi ad interim è maggiore, in termini di impact factor delle riviste sulle quali l’articolo è pubblicato, e in termini di “Altmetric score”, che misura appunto l’eco della pubblicazione sui media. Tale maggiore risonanza si accompagna ad un effetto in sopravvivenza libera da progressione che è mediamente maggiore rispetto all’effetto in sopravvivenza globale documentato dalle analisi definitive. Sulla base di questi dati, gli autori sottolineano che occorre cautela nel pubblicare analisi ad interim basate sulla sola sopravvivenza libera da progressione, separatamente dai dati di sopravvivenza globale.
Ovviamente, sono molti i punti da considerare nell’interpretare questo risultato, incluso il fatto che, mentre in alcuni casi l’assenza di vantaggio in sopravvivenza non stupisce vista l’entità modesta del beneficio associato al trattamento, in altri casi il vantaggio appare rilevante dal punto di vista della dimensione del beneficio, e ad esempio il cross-over (accesso al trattamento sperimentale per i pazienti assegnati al braccio di controllo) può aver diluito significativamente le differenze di outcome. Bisogna sempre prestare attenzione comunque, quando si legge di un risultato positivo, a quale endpoint è positivo, e a quanta è l’entità del beneficio.

I gruppi multidisciplinari (multidisciplinary tumor boards, MTB) sono considerati essenziali per la corretta gestione dei pazienti oncologici, sia nella fase diagnostica che nella pianificazione della strategia terapeutica. L’analisi pubblicata da BMC Cancer riguarda l’esperienza di autori tedeschi dell’ospedale universitario di Bonn, che hanno preso in esame tutti i pazienti discussi nei gruppi multidisciplinari, confrontando la decisione relativa al trattamento presa nella riunione collegiale con il trattamento effettivamente eseguito dal paziente.
A fronte di una elevata percentuale di concordanza, gli autori hanno documentato un certo numero di discrepanze, ovvero di terapie diverse da quelle precedentemente concordate nella riunione collegiale. In molti casi, la causa della modifica era riconducibile alla volontà del paziente, oppure a caratteristiche cliniche del paziente (comorbidità, condizioni generali) che avevano fatto preferire un altro trattamento rispetto a quello inizialmente pianificato. L’organizzazione delle riunioni collegiali differisce molto da centro a centro, e in alcuni casi anche i gruppi multidisciplinari per le diverse patologie all’interno dello stesso centro hanno una diversa organizzazione. In alcuni casi la riunione collegiale prevede la presenza del paziente, in altri no.
La presenza del paziente, pur comportando una maggiore necessità di tempo per la visita, consente di valutare meglio le caratteristiche cliniche del paziente, nonché di discutere meglio con il paziente stesso le sue preferenze rispetto ai trattamenti proposti, e questo consentirebbe di ridurre una parte significativa delle cause di mancata aderenza identificate dagli autori tedeschi.

I risultati di questo studio sono stati presentati al congresso mondiale di oncologia toracica tenutosi a Toronto pochi giorni fa e poi pubblicati sul NEJM. Lo studio di fase III IMpower133 ha dimostrato un aumento significativo in termini di overall survival (OS) e progression free survival (PFS) con l’aggiunta di atezolizumab alla combinazione platino/etoposide nel trattamento di prima linea del tumore polmonare a piccole cellule (malattia estesa).
In più di 100 centri (21 Paesi), un totale di 403 pazienti sono stati randomizzati da giugno 2016 a maggio 2017 a ricevere atezolizumab 1.200 mg (n = 201) o placebo (n = 202) al giorno 1 più carboplatino (AUC = 5 giorno 1) ed etoposide (100 mg/m² giorni 1-3), ogni 3 settimane per un totale di 4 cicli, proseguendo poi con atezolizumab o placebo fino a progressione secondo criteri RECIST o fino a tossicità non tollerabile.
L’obiettivo primario dello studio era PFS (secondo valutazione dell’investigatore) e OS.
Il follow-up mediano è pari a 13,9 mesi: OS registrato nel braccio con atezolizumab pari a 12,3 mesi verso 10,3 mesi nel braccio con placebo (hazard ratio [HR] = 0,70; p = 0,007). Overall survival a 1 anno: 51,7% vs 38,2%. HR per overall survival risulta favorire il braccio con atezolizumab pressochè in tutti i sottogruppi considerati. PFS mediana: 5,2 mesi vs 4,3 (HR = 0,77; p = 0,02).
Eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati riportati nel 56,6% dei casi trattati con atezolizumab vs 56,1% del braccio con placebo, essendo l’evento più comune in entrambe la neutropenia, l’anemia e la riduzione della conta neutrofilica. Eventi immuno-relati (potenziali) vengono descritti nel 39,9% vs 24,5% dei pazienti, essendo il rash e l’ipotiroidismo quelli più frequenti nel braccio con atezolizumab.
Indubbiamente si tratta di uno studio positivo che ha raggiunto il suo obiettivo primario da un punto di vista statistico e che risulta essere il primo successo nel trattamento di prima linea per il carcinoma polmonare a piccole cellule, malattia estesa, con un farmaco immunoterapico e dopo più di 20 anni di immutata terapia in questo setting di pazienti. È però altrettanto chiaro come il vantaggio in termini di OS pari a 2 mesi non soddisfi appieno e come servano sicuramente ulteriori indagini per meglio identificare quei pazienti che, anche in questa patologia, maggiormente (e realmente) traggano beneficio dall’aggiunta di un immunocheckpoint inibitore alla chemioterapia.