Anno XVI – numero 690 – 18 settembre 2018

Nell’era in cui, per numerosi tipi di tumori solidi diventa sempre più evidente la necessità (sia per la pratica clinica che per l’eventuale partecipazione a sperimentazioni cliniche) di acquisire informazioni sulla caratterizzazione molecolare del tessuto tumorale, appare importante l’opportunità di sistematizzare questo tipo di analisi, evitando che siano lasciate all’iniziativa dei singoli centri e/o limitate alla gestione dei singoli casi. Nel mondo, esistono esperienze ben avviate di coordinamento nazionale (come in Francia), a differenza di altre realtà dove tale coordinamento non è ancora implementato. L’articolo pubblicato da ESMO Open descrive i risultati dell’esperienza britannica, con l’implementazione del progetto Cancer Research UK Stratified Medicine Programme, la cui conduzione è iniziata nel 2011, coinvolgendo centri clinici e laboratori di Inghilterra, Galles e Scozia. In particolare, la fase I del progetto (SMP1) è stata condotta tra il settembre 2011 e il luglio 2013, focalizzandosi su sei differenti tipi di tumore (tumore della mammella, colon-retto, polmone, ovaio, prostata e melanoma). Il progetto ha coordinato la partecipazione di 26 centri ospedalieri, presso i quali ai pazienti veniva chiesto il consenso a destinare una parte del tessuto tumorale per le analisi molecolari, allo scopo di acquisire informazioni su 3-5 alterazioni molecolari ritenute rilevanti per la biologia e la clinica della malattia. Il progetto ha quindi visto l’adesione di 10.754 pazienti (pari al 98% di quelli eleggibili) e l’analisi è stata condotta su 7.814 campioni tumorali. I risultati hanno fornito una pletora di informazioni sulla frequenza di numerose alterazioni molecolari, ma il significato principale del lavoro è la dimostrazione della fattibilità di un network di questo tipo su scala nazionale. La seconda fase del progetto comporta l’esecuzione di tali screening molecolari ai fini dell’inclusione in studi clinici, tra cui ad esempio il National Lung Matrix Trial (NLMT).

Lo studio è un’analisi retrospettiva di 220 pazienti con carcinoma ovarico trattate in una singola istituzione con chemioterapia neoadiuvante. Di queste il 11,4% (n = 25) era rappresentato da tumori non sierosi di alto grado. Lo studio conferma la non chemioresponsività dei tumori non sierosi di alto grado che presentano, rispetto ai sierosi di alto grado, una risposta al trattamento significativamente più bassa e una ridotta sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale. Avere un tumore non sieroso di alto grado peraltro si presenta in multivariata come un fattore prognostico peggiorativo indipendente per la sopravvivenza. Lo studio è un monito importante, quando ci si accinge a cominciare una chemioterapia neoadiuvante, a conoscere l’istologia che stiamo curando, perché per queste pazienti il massimo sforzo citoriduttivo in prima istanza (e non la chemioterapia neoadiuvante) rappresenta la strategia associata alla sopravvivenza migliore.

L’analisi di Schultz è stata condotta per calcolare il numero di pazienti che occorre trattare con enzalutamide per evitare una progressione clinica o radiologica o sierologica in pazienti affetti da carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico rispetto alla bicalutamide. I dati utilizzati sono stati ricavati dagli studi STRIVE e TERRAIN, trials randomizzati di fase II volti a definire l’efficacia di enzalutamide rispetto a bicalutamide nel trattamento di pazienti mCRPC naive da chemioterapia. L’analisi conferma come, anche in termini di number needed to treat, il trattamento con enzalutamide conferisca un vantaggio importante ad 1 e 2 anni dall’inizio della terapia rispetto alla bicalutamide. Questi risultati supportano ciò che spesso già accade nella pratica clinica, ovvero l’utilizzo delle terapie ormonali di nuova generazione come prima manipolazione ormonale al fallimento della terapia di deprivazione androgenica in pazienti metastatici, riservando l’impiego della bicalutamide solo a pazienti selezionati, nei quali ad esempio si vogliano evitare gli effetti collaterali di enzalutamide od abiraterone per età, condizioni generali, comorbilità o breve aspettativa di vita.

L’editoriale di Howard West si riferisce a uno studio retrospettivo recentemente pubblicato su JAMA (JAMA 2018;320(5):469-477, leggi abstract), condotto in un setting “community-based”, che in una popolazione di pazienti con NSCLC avanzato confrontava l’impiego dei test molecolari routinari con test molecolari “allargati” (broad-based genomic sequencing). Il risultato, nella minoranza di pazienti nei quali era stato condotto il test allargato, risulta deludente nella misura in cui solo una minoranza di pazienti (come era peraltro prevedibile) si era poi effettivamente beneficiato di un trattamento target, e nella misura in cui la differenza di sopravvivenza complessiva tra i 2 gruppi non evidenziava un chiaro vantaggio a favore delle analisi molecolari “a tappeto”. È chiaro che questo tipo di analisi retrospettive non vuole e non può rappresentare una bocciatura per la medicina di precisione, ma deve ricordare a tutta la comunità oncologica che la nostra giusta aspirazione (quella di identificare un target in ciascun caso, per poter poi offrire un trattamento veramente personalizzato) rimane, nella grande maggioranza dei casi, un’aspirazione e non una realtà concreta. Ovviamente, se l’allargamento dei test molecolari è funzionale alla disponibilità di sperimentazioni cliniche dedicate a una o più alterazioni target, il risultato può avere una ricaduta importante per il singolo paziente, ma se così non è il ricorso a tali test diventa fine a sé stesso e probabilmente privo di vantaggi clinici. Il commento di Howard West è condivisibile nella misura in cui invita alla moderazione e alla sobrietà nei commenti sulla medicina di precisione, ovviamente rinnovando l’impegno nella ricerca.

La ricerca di terapie efficaci per le pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo è una sfida importante, considerando la prognosi infausta che caratterizza questa condizione clinica. Ad oggi, la chemioterapia rappresenta l’unica opzione disponibile e lo studio tnAcity aveva lo scopo di studiare strategie di combinazione di prima linea per ottimizzarne l’utilizzo in prima linea. Nonostante lo studio si sia concluso con la fase II e nonostante la scelta del braccio di riferimento con carboplatino e gemcitabina sia stata criticata, lo studio tnAcity è uno dei pochi studi recenti positivi nel setting di malattia triplo negativa metastatica. Oltre al dato significativo di prolungamento della sopravvivenza libera da progressione con la combinazione di nab-paclitaxel/carboplatino vs il braccio di riferimento, è di sicuro interesse anche il dato in sopravvivenza globale che, pur non raggiungendo una significatività statistica, dimostra un vantaggio assoluto di oltre 4 mesi.