Anno XVI – numero 684 – 17 luglio 2018

Per vari anni dopo l’introduzione del sorafenib come trattamento di provata efficacia dei pazienti con epatocarcinoma avanzato, tale farmaco è rimasto l’unico ad aver dimostrato un prolungamento della sopravvivenza globale. Numerosi studi, sia in prima linea che in seconda linea, hanno infatti fallito l’obiettivo primario, rispettivamente di migliorare l’outcome ottenuto con sorafenib o di rivelarsi efficaci come trattamento di seconda linea nei casi in progressione. Recentemente, vari farmaci hanno interrotto la lunga serie di fallimenti: dopo la dimostrazione di efficacia del regorafenib come trattamento di seconda linea, sono ora pubblicati in extenso anche i risultati ottenuti dal cabozantinib.
Lo studio CELESTIAL, pubblicato dal New England Journal of Medicine, prevedeva la randomizzazione di pazienti in progressione con sorafenib, in rapporto 2:1, a ricevere il farmaco sperimentale (alla dose di 60 mg al giorno) oppure placebo. I pazienti randomizzati avevano una buona funzionalità epatica e potevano aver ricevuto anche più di una precedente linea di terapia. Endpoint primario era la sopravvivenza globale. Il cabozantinib è risultato associato a un significativo prolungamento della sopravvivenza globale, con una differenza in sopravvivenza globale mediana pari a poco più di 2 mesi, ed un corrispondente significativo prolungamento della sopravvivenza libera da progressione, a prezzo di una tossicità attesa (eritrodisestesia palmoplantare, ipertensione, rialzo delle transaminasi, fatigue e diarrea). I risultati ottenuti dal cabozantinib si inseriscono in uno scenario che ha visto recentemente anche i risultati positivi del già citato regorafenib e del ramucirumab (quest’ultimo nei pazienti con alfafetoproteina elevata), oltre che il risultato di non inferiorità ottenuto in prima linea dal lenvatinib, in attesa dei dati dell’immunoterapia. Lo scenario si arricchisce quindi di potenziali terapie, e sarà compito delle linee guida nazionali ed internazionali definirne il valore e la collocazione terapeutica.

Questo studio di fase II, i cui dati sono stati presentati all’ultimo ASCO e contestualmente pubblicati su Lancet Oncology, ha l’obiettivo di valutare l’efficacia dell’associazione di olaparib (inibitore di PARP che in uno studio precedente aveva mostrato risultati promettenti in pazienti con carcinoma prostatico portatori di mutazione di uno dei geni per la riparazione del DNA secondo ricombinazione omologa o “homologous recombination repair” – HRR) con abiraterone in pazienti affetti da adenocarcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione candidati a ricevere terapia con abiraterone. Questa combinazione viene supportata da dati preclinici comprovanti una sinergia tra le due molecole, dovuta a due meccanismi principali: il primo è che PARP sembra essere coinvolto nell’attività trascrizionale indotta dal recettore androgenico, dunque la sua inibizione interferirebbe con tale processo; in secondo luogo, il recettore androgenico, a sua volta, giocherebbe un ruolo nella regolazione di geni coinvolti nella riparazione del DNA, pertanto la sua down-regulation creerebbe il così detto fenotipo “BRCAness”, più suscettibile agli inibitori di PARP sulla base del principio conosciuto come ‘synthetic lethality’, già ampiamente studiato per altri tipi di neoplasie.
Dopo una prima fase di dose-escalation, 142 pazienti sono stati arruolati, indipendentemente dalla presenza o meno di deficit della HRR e randomizzati a ricevere olaparib 300 mg BID + abiraterone 1000 mg die (71 pz) versus placebo + abiraterone (71 pz). Per la porzione randomizzata dello studio, i pazienti dovevano aver ricevuto una precedente chemioterapia a base di docetaxel per la malattia resistente alla castrazione, avere ricevuto al massimo due precedenti linee chemioterapiche e non avere ricevuto alcuna terapia con i nuovi agenti ormonali. La combinazione olaparib + abiraterone ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS) rispetto alla terapia con placebo + abiraterone nella popolazione intention-to-treat (13,8 mesi versus 8,2 mesi; HR=0,65; p = 0,034), così come nel sottogruppo di 21 pazienti in cui è stata riscontrata una mutazione della HRR (17,8 versus 6,5 mesi) e nei 35 pazienti wild-type (15 versus 9,7 mesi), suggerendo che la sinergia tra i due farmaci si possa concretizzare in un beneficio clinico indipendentemente dalla presenza di un deficit genetico. I dati circa le risposte obiettive, le risposte biochimiche e quelle relative ai tassi di cellule tumorali circolanti sono simili tra i due gruppi, a dimostrazione dell’importante efficacia di abiraterone; pertanto il vantaggio in rPFS potrebbe essere attribuito ad una maggiore proporzione di pazienti con una stabilità di malattia e con conseguente aumentata durata della risposta nel gruppo sperimentale. Gli effetti collaterali di grado lieve più frequenti nel gruppo di trattamento con olaparib sono stati la nausea (37%) e la stipsi (25%). In generale, nel braccio sperimentale si è osservata una maggiore incidenza di eventi di grado 3-4 (54% versus 28%), quali l’anemia (21% versus 0%), le polmoniti (6% versus 4%) e l’infarto del miocardio (6% versus 0%); nonché di eventi avversi seri e clinicamente significativi (anemia, neutropenia febbrile, polmoniti), inclusi eventi cardiovascolari.
Sulla base di questo primo studio in cui si dimostra un beneficio clinico nell’associazione di un inibitore di PARP con un nuovo agente ormonale largamente utilizzato nella pratica clinica nei pazienti non selezionati, ci si aspetta che la combinazione verrà studiata nel prossimo futuro anche in I linea, ovvero nei pazienti non sottoposti a chemioterapia per la malattia castration resistant. Sono invece già in corso due studi in pazienti con deficit della HRR: il primo confronta abiraterone versus olaparib versus un braccio di combinazione olaparib + abiraterone in I linea; l’altro valuta l’efficacia di olaparib in monoterapia versus enzalutamide o abiraterone in pazienti in progressione dopo un precedente trattamento con un nuovo agente ormonale (studio PROfound).

Lo studio MITO 8 era uno studio randomizzato che comparava una combinazione a base di platino vs una ionoterapia non platino (prevalentemente doxorubicina liposomiale pegylata) nella recidiva parzialmente platino sensibile (intervallo libero da platino 6-12 mesi) di tumore ovarico.
Lo scopo dello studio era dimostrare che usare un non platino al momento della recidiva, in questa popolazione, avrebbe allungato l’intervallo libero da platino e reso più efficace il successivo trattamento a base di platino. Purtroppo lo studio aveva dimostrato che non usare subito il platino era detrimentale per la sopravvivenza delle pazienti, scardinando il vecchio concetto dell’allungamento artificiale dell’intervallo libero da platino.
Questa seconda pubblicazione aggiunge una altra importante informazione: sebbene gli item legati alla tossicità, come atteso, siano peggiori nelle pazienti che vengono trattate con chemioterapia a base di platino, altri domini come l’astenia e la dispnea e la qualità di vita in generale sono migliori nelle pazienti che fanno da subito la terapia più efficace, come epifenomeno della riduzione del volume di malattia legata al beneficio del trattamento.
Questo studio dimostra, in maniera scientificamente rigorosa, come molto spesso vecchi assunti come l’allungamento artificiale dell’intervallo libero da platino, mai dimostrato prospetticamente, in realtà siano detrimentali per le pazienti sia come quantità che come qualità di vita.

Si tratta di un lavoro molto fine, che ha visto la collaborazione di clinici, laboratorio, bioinformatici e radiologici. Questo, con l’alto obiettivo di definire le traiettorie di evoluzione del cancro del colon-retto HER2-positivo durante trattamento chemio-free con doppio blocco di HER2 (studio no-profit HERACLES con trastuzumab+lapatinib in KRAS wild-type).
È importante sottolineare che mutazioni di RAS in biopsia liquida (o su tessuto) sono predittive di resistenza primaria, ma emerge anche il quadro di resistenza secondaria mediato da PI3K/PTEN, BRAF ed EGFR, tutti potenzialmente targettabili da trattamento mirato.
Key message: Miglior selezione iniziale dei pazienti e ricerca di combinazioni ancor più efficaci sono da applicare alla ricerca su questo piccolo sottogruppo (3%) di tumori del colon, che vogliamo ricordare sono più spesso sinistri e RAS/BRAF wild-type.

Ci si avvicina allo screening del cancro gastrico con un test del respiro, proprio mentre negli USA si iniziano a proporre cancer tests nei supermercati.
Questo lavoro proof-of-concept è potenzialmente interessante per l’avvio di studi prospettici sull’impatto del test sotto svariati punti di vista: costo-efficacia, utilità clinica, accuratezza su popolazione di massa.
Utile anche uno studio più focused su stadio early, poiché la maggior parte dei pazienti inclusi in questo studio aveva una malattia localmente avanzata. In conclusione, non siamo ancora pronti, ma ci speriamo.