Anno XVI – numero 677 – 29 maggio 2018

Da questo studio si evince come i trattamenti loco-regionali (anche non invasivi, come la radioterapia stereotassica) vengano utilizzati sempre di più per la cura del tumore del rene metastatico senza evidenziare incremento di tossicità qualora associati alla terapia biologica. Inoltre in molti casi permettono di ritardare la necessità di utilizzare un trattamento sistemico con agenti target.
Interessante, nei prossimi anni, sarà valutare quanto la radioterapia stereotassica possa impattare sulle risposte e la sopravvivenza in quei pazienti che verranno sottoposti a terapia con immuno-checkpoint inibitori.

Lo studio recentemente pubblicato (revisione sistematica della letteratura con metanalisi dei dati) indaga l’esistenza di differenze biologiche tra maschi e femmine in relazione alla risposta immunitaria, che includono cause genetiche, ormonali, ambientali e inerenti la composizione del microbiota.
Lo studio si propone quindi di valutare la differenza in outcome al trattamento con immunoterapia, misurata come differenza riguardo hazard ratio (HR) in sopravvivenza globale.
L’HR pooled per sopravvivenza globale è risultato 0,72 con IC 95% 0,65-0,79 nei pazienti maschi (trattati vs controlli), mentre è risultato pari a 0,86 con IC 95% 0,79-0,93 nelle pazienti di sesso femminile; la differenza in efficacia era statisticamente significativa a favore del sesso maschile (p = 0,0019), in modo indipendente dalla patologia considerata, dalla linea di trattamento per malattia avanzata e dal farmaco specifico considerato.
La prima implicazione per la pratica clinica è che nel valutare il rapporto beneficio/rischio dell’utilizzo di un immunoterapico, il sesso dovrebbe essere tenuto in considerazione per la stima dell’efficacia relativa. Le prospettive per la ricerca sono ancora di maggiore interesse e spaziano dalla correzione per sesso dei risultati (in efficacia e tossicità) degli studi alla specifica valutazione del microbioma.

Questa recente pubblicazione ci presenta le linee guida ASCO formulate da parte di un panel di esperti riguardo la gestione dei pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormono-sensibile, un setting nel quale negli ultimi anni si è dimostrata l’efficacia in termini di sopravvivenza globale dell’aggiunta di terapie già ben consolidate nel trattamento dei pazienti resistenti alla castrazione, quali il docetaxel e l’abiraterone, alla terapia di deprivazione androgenica (ADT).
In particolare, per quanto riguarda il docetaxel, i dati più significativi sono relativi ai pazienti con malattia metastatica de novo ad alto volume (definita dalla presenza di quattro o più metastasi ossee di cui almeno una al di fuori della colonna o del bacino, e/o dalla presenza di metastasi viscerali) sulla base degli studi clinici CHAARTED e STAMPEDE; mentre l’utilizzo dell’abiraterone si è dimostrato efficace sia nei pazienti ad alto rischio (ovvero in presenza di due o più fattori di rischio tra i seguenti: Gleason score > 8, almeno tre metastasi ossee e malattia viscerale misurabile), secondo i criteri dello studio LATITUDE, sia nei pazienti metastatici non ad alto rischio come riportato dai dati dello studio STAMPEDE.
Dal momento che il beneficio riportato da docetaxel e abiraterone nei pazienti metastatici ormono-sensibili sembra essere equivalente e che non esistono dati sufficienti, in mancanza di studi di confronto diretto, per decidere a priori quale delle due terapie scegliere, il panel raccomanda che nella scelta terapeutica vengano presi in considerazione ulteriori parametri quali le comorbidità, il profilo di tossicità, la qualità di vita, la durata della terapia (limitata per il docetaxel versus continua per abiraterone) e, non da ultimo, l’accessibilità e la disponibilità dei farmaci nonchè i costi correlati ai due diversi tipi di trattamento.
In Italia, per esempio, il docetaxel rappresenta una opzione terapeutica utilizzata nei pazienti ormono-sensibili metastatici con malattia ad alto volume, mentre l’abiraterone non è stato ancora registrato con questa indicazione e pertanto può essere utilizzato soltanto secondo la modalità off-label.

L’analisi retrospettiva pubblicata da Leonardi e colleghi sul Journal of Clinical Oncology, basata sulla descrizione dell’outcome di 56 pazienti con tumore del polmone, che erano affetti da una concomitante patologia autoimmune e che sono stati trattati con immunoterapia, ha indubbiamente il merito di portare all’attenzione della comunità scientifica un problema clinico legato all’esclusione di tali pazienti da tutti gli studi registrativi che hanno dimostrato l’efficacia dell’immunoterapia.
Come regolarsi in questi pazienti? Escluderli prudentemente dal trattamento immunoterapico, correndo il rischio di negar loro una chance terapeutica potenzialmente molto efficace, o al contrario trattarli, esponendoli però al rischio di una tossicità inaccettabile?
Leonardi e colleghi commentano i risultati presentati con un messaggio essenzialmente rassicurante, sottolineando che la presenza di una patologia autoimmune non rappresenta una controindicazione assoluta all’immunoterapia: nella loro serie di pazienti, l’esacerbazione della patologia autoimmune e gli eventi avversi erano limitati a una proporzione contenuta dei casi, raramente severi e spesso compatibili con una prosecuzione del trattamento. Va detto però che una casistica retrospettiva e intrinsecamente affetta da bias di selezione non risponde in maniera definitiva all’importante quesito clinico.
Una recente revisione sistematica pubblicata su Annals of Internal Medicine ha sottolineato che la tollerabilità del trattamento immunoterapico in pazienti con patologia autoimmune è complessivamente buona, ma che gli eventi avversi possono essere clinicamente importanti, e sono stati segnalati eventi avversi anche letali (Abdel-Wahab N, et al. Use of Immune Checkpoint Inhibitors in the Treatment of Patients With Cancer and Preexisting Autoimmune Disease: A Systematic Review. Ann Intern Med 2018 Jan 16;168(2):121. doi: 10.7326/M17-2073). In quella pubblicazione, gli autori ribadivano l’importanza di condurre studi prospettici per meglio definire il rapporto rischio / beneficio dell’immunoterapia in questa popolazione di pazienti.

Il trattamento adiuvante nel carcinoma renale è stato oggetto di studio negli ultimi anni, con risultati eterogenei. La revisione sistematica di Sun e colleghi pubblicata su European Urology ha sintetizzato ed integrato i risultati dei tre studi randomizzati di fase III che hanno testato l’efficacia del trattamento adiuvante con farmaci anti-angiogenici nel carcinoma renale (sunitinib o sorafenib nel trial ASSURE, sunitinib nello studio S-TRAC e pazopanib nello studio PROTECT). Il number needed to treat calcolato variava tra 10 (nello studio S-TRAC) e 137 (nell’ASSURE).
L’analisi complessiva non ha dimostrato alcun vantaggio in sopravvivenza libera da malattia o in sopravvivenza globale. Il trattamento è inoltre risultato complessivamente gravato da un profilo di tossicità non trascurabile. I dati di questa revisione sistematica supportano ulteriormente la raccomandazione attuale delle linee guida nazionali ed internazionali di non proporre trattamenti adiuvanti in pazienti sottoposti a chirurgia radicale per carcinoma renale, al di fuori di un trial clinico.