Anno XVI – numero 668 – 27 marzo 2018

Come è noto, il microambiente tumorale (costituito da una componente cellulata e una matrice extracellulare) gioca un ruolo fondamentale nella tumorigenesi, nella proliferazione cellulare e nella metastatizzazione, mediante il rilascio di fattori di crescita, chemochine ed enzimi di degradazione. L’utilizzo di trattamenti diretti contro le cellule del microambiente tumorale (quali fibroblasti, cellule infiammatorie e immunitarie, cellule endoteliali e periciti) ha il vantaggio di agire su cellule geneticamente meno instabili della controparte tumorale, con un ipotetico minor rischio di sviluppare resistenze farmacologiche. Questa interessante review riassume le conoscenze ad oggi presenti sul ruolo svolto dal microambiente tumorale nel processo di cancerogenesi, soffermandosi sui suoi diversi componenti e sulle terapie, sia già in uso che in fase di sperimentazione, dirette ad inibirli.

Pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati dello studio Checkmate 214, che ha documentato l’efficacia della combinazione nivolumab + ipilimumab come trattamento di prima linea del carcinoma renale avanzato. Lo studio di fase III prevedeva l’impiego nel braccio sperimentale della combinazione dei 2 immune checkpoint inhibitors, che già nel melanoma ha prodotto risultati efficaci che hanno portato alla sua introduzione nella pratica clinica, e il trattamento dei pazienti assegnati al braccio di controllo con sunitinib. Erano eleggibili pazienti appartenenti alle diverse classi prognostiche, ma obiettivo primario era il confronto nella popolazione di pazienti appartenenti alle classi “intermediate” e “poor risk”. Il disegno statistico prevedeva 3 endpoint coprimari (risposte obiettive, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale), con un’opportuna correzione del rischio di risultato falso positivo. Il risultato in termini di sopravvivenza globale è risultato nettamente a favore della combinazione di nivolumab e ipilimumab, associata ad un 15% di incremento assoluto della chance di sopravvivenza a 18 mesi dall’inizio del trattamento (75% vs 60%), con hazard ratio pari a 0,63. Tale risultato è di indubbia rilevanza clinica, anche in considerazione della proporzione nettamente maggiore di risposte obiettive rispetto a quanto ottenuto con il sunitinib. Da sottolineare che, al contrario di quanto osservato nel gruppo dei pazienti “intermediate” e “poor risk”, l’efficacia dei trattamenti confrontati nel sottogruppo di pazienti “good risk” è risultata invertita, vale a dire migliore con il sunitinib rispetto alla combinazione di nivolumab e ipilimumab. Nel complesso, dopo i risultati ottenuti con il nivolumab in monoterapia in pazienti pretrattati, questi risultati rappresentano un’evidenza rilevante a sostegno dell’impiego dell’immunoterapia nei pazienti affetti da carcinoma renale.

Lo studio di fase II ATLANTIC evidenzia l’attività di durvalumab in terza linea (o superiori) per il trattamento del NSCLC in stadio avanzato.
Su 444 pazienti (139 centri in Asia, Europa, and Nord America) affetti da NSCLC in stadio avanzato e progrediti dopo almeno 2 precedenti regimi chemioterapici (inclusa una doppietta con platino e tirosino kinasi inibitore ove indicato) venivano arruolati fra febbraio 2014 e dicembre 2015 in 3 coorti: coorte 1 = EGFR-positivi/ALK-positivi con PD-L1 ≥ 25% o < 25% su cellule tumorali (n = 111); coorte 2 = EGFR-negativi/ALK-negativei con PD-L1 ≥ 25% o < 25% (n = 265); coorte 3 = EGFR-negativi/ALK-negativi con PD-L1 ≥ 90% (n = 68).
I pazienti ricevevano durvalumab alla dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane fino ad un massimo di 12 mesi, con un ritrattamento consentito per quei pazienti che avessero beneficiato del trattamento ma fossero poi progrediti dopo aver completato i 12 mesi di terapia. L’obiettivo primario era la proporzione di pazienti con PD-L1 ≥ 25% nelle coorti 1 e 2 e ≥ 90% nella coorte 3 che raggiungessero una risposta obiettiva dettata dai RECIST criteria. Tra i pazienti con PD-L1 ≥ 25% la risposta viene osservata nel 12,2% dei casi (n=9) e nel 16,4% (n=24) nella coorte 2. Nella coorte 3 la risposta si osserva nel 30,9% dei casi. La durata mediana di risposta era pari a 7,9 mesi e 7,4 mesi nella coorte 1 (pazienti con PD-L1 ≥ 25%); 12,3 mesi nella coorte 2 (pazienti con PD-L1 ≥ 25% and < 25%) e non raggiunta per la coorte 3. Eventi avversi correlati al farmaco di grado 3 e 4 si sono registrati nel 9% dei casi sull’intera popolazione , tra cui 5% per la coorte 1, 1,8% per la 2 e 18% per la coorte 3 essendo gli eventi più comuni le polmoniti (1%), aumento gammaGT (1%), diarrea (1%), reazioni da infusione (1%).
Sembra pertanto che anche in linee avanzate di terapia questa classe di farmaci sia efficace a fonte di un buon profilo di tollerabilità, confermandosi una maggiore efficacia in pazienti non EGFR mutati e ALK riarrangiati (come già evidenziato in analisi per sottogruppi di altri trials) sicuramente ancora di più quando all’oncogene addiction si affianchi un’espressione di PD-L1 inferiore al 25%.

Il carcinoma HR+/HER2- è considerato forse il tipo meno immunogenico di carcinoma mammario, in virtù di un più basso carico mutazionale. Tuttavia, esistono evidenze che suggeriscono come l’interazione tra sistema immunitario e cellule tumorali possa essere rilevante anche in questo tipo di carcinoma mammario e che vede coinvolti meccanismi come, ad esempio, la modulazione del microambiente immunitario indotta dagli estrogeni. In questo studio di fase precoce emergono dati interessanti sull’attività dell’anticorpo anti-PD-L1 pembrolizumab in pazienti con neoplasia mammaria avanzata HR+/HER2- con espressione positiva di PD-L1, precedentemente trattate per malattia avanzata. Il tasso di risposte obiettive è risultato del 12%, in linea con i risultati ottenuti in altri studi con altri singoli agenti inibitori dei checkpoint immunitari nel carcinoma mammario triplo negativo (anche PD-L1+) in seconda linea o successive. Complessivamente il CBR (‘clinical benefit rate’) è risultato del 20%. Analogamente a quanto osservato in pazienti con tumore triplo negativo o altri tumori solidi, le risposte ottenute sono state durature nel tempo (DOR, ‘duration of response’, mediana 12 mesi). La selezione delle pazienti rimane critica: solo il 19,4% delle pazienti screenate è risultata positiva per PD-L1, percentuale inferiore rispetto a quanto precedentemente osservato per la coorte carcinoma mammario triplo negativo dello stesso studio. Tuttavia, quanto PD-L1 sia un buon marcatore predittivo è questione ampiamente discussa. L’obiettivo futuro per le pazienti HR+/HEr2- sarà di identificare markers predittivi robusti e combinazioni di terapie (endocrinoterapia? chemioterapia? farmaci a bersaglio molecolare?) in grado di massimizzare il bilancio beneficio/rischio del trattamento immunitario.