Anno XVI – numero 665 – 6 marzo 2018

Il TGF-beta è un potente fattore immunosoppressivo e in questo lavoro viene elegantemente dimostrato come il suo blocco farmacologico consenta di superare la refrattarietà all’immunoterapia nei modelli murini di carcinoma colorettale MSS.
Questa scoperta potrebbe essere particolarmente appropriata per il fenotipo stromale, ovvero il CMS4. Tuttavia, l’efficacia dei TGF-beta inibitori dovrà ora essere dimostrata in clinica.

Dopo anni in cui l’impiego dei biosimilari in ambito oncologico è stato limitato a farmaci di supporto (fattori di crescita per i granulociti, fattori stimolanti l’eritropoiesi), è alle porte l’impiego di biosimilari di anticorpi monoclonali antitumorali. Dopo il position paper di ESMO pubblicato lo scorso anno, l’ASCO pubblica uno “statement” in cui affronta vari aspetti della tematica. Emerge nel documento la volontà, in quanto società scientifica di riferimento, di svolgere educazione e formazione sull’argomento nei confronti della comunità oncologica, nell’ottica di affrontare al meglio l’opportunità offerta dalla disponibilità dei farmaci biosimilari. Tra gli argomenti affrontati, l’importanza di registrare dati post-marketing, anche al fine di aumentare la fiducia di clinici e pazienti sull’effettiva similarità e sicurezza del farmaco biosimilare rispetto all’originatore. ASCO ribadisce che i biosimilari svolgeranno un ruolo importante nel prossimo futuro in oncologia e il loro impiego migliorerà la sostenibilità del sistema e l’accesso ai farmaci innovativi. Gli autori sottolineano che l’effettivo impiego dei biosimilari nella pratica clinica dipenderà in larga misura dalla “fiducia” di pazienti e medici, che potrà essere “coltivata” grazie all’educazione sulla sicurezza e sull’efficacia di tali farmaci.

Solo un fase I, non uno stravolgente fase II, … ma pur sempre con una sua rilevanza, visto che descrive il risultato di uno studio di fase I che ha esplorato in modo clinico e prospettico il ruolo del trattamento stereotassico (stereotactic body radiotherapy, SBRT) rispetto all’immunoterapia in tumori solidi metastatici cercando di confermare il dato teorico e preclinico ben più robusto che parla della capacità intrinseca del trattamento radiante di implementare l’efficacia degli immunocheckpoints inibitori. Pazienti con progressione di malattia dopo trattamento standard vengono sottoposti a SBRT su 2 – 4 siti metastatici, senza irradiare tutte le localizzazioni. La dose di SBRT varia da 30 a 50 Gy (in 3 – 5 frazioni) facendola seguire, entro 7 giorni dal suo termine, da pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane. In un sottogruppo di pazienti viene valutata l’espressione dell’IFN-gamma (e sua induzione) su materiale prelevato pre- e post-SBRT. 79 pazienti vengono inclusi da gennaio 2016 a marzo 2017, di cui 73 ricevono SBRT e almeno un ciclo di pembrolizumab. Nel 94,5% dei casi i pazienti ricevono SBRT su due localizzazioni metastatiche. Il follow-up mediano per tossicità è pari a 5,5 mesi. Non si sono effettuate riduzioni di dose SBRT sebbene in 6 casi (8,2%) siano state riportate tossicità severe quali polmonite di grado 3 (n = 3), colite di grado 3 (n = 2) e tossicità epatica di grado 3 (n = 1). Per i 68 pazienti con sufficiente follow-up, il tasso di risposta è stato pari al 13,2% con un cambiamento medio del diametro delle metastasi irradiate uguale a -21,7% vs 1,7% per le sedi non irradiate (p = 0,0008). Sopravvivenza libera da progressione mediana: 3,1 mesi, sopravvivenza globale mediana 9,6 mesi.
Nel gruppo in cui è stato possibile disporre di materiale pre- e post-SBRT, l’aumentata espressione del gene per IFN-gamma correla con la risposta nei tumori non irradiati (p = 0,023).
Lo studio è volto semplicemente a dimostrare la fattibilità della somministrazione delle due strategie terapeutiche, mentre non ha ovviamente la capacità di fornire dati di efficacia.

L’argomento non necessita di ulteriori conferme o “prove” che attestino l’importanza e la validità delle cure palliative (PC) fin dall’inizio della storia di malattia di un paziente affetto da patologia oncologica. Estrapolo alcuni numeri e affermazioni contenute in questo bel lavoro prospettico sempre dal gruppo del Massachusetts General Hospital. 171 pazienti affetti da tumore polmonare o GI non-colonretto; 97,7% hanno ricevuto almeno una visita PC e 95,9% almeno 3, condotte nell’83,2% dei casi in regime ambulatoriale; 90,0% delle visite sono state condotte da 10 medici e nel 47,2% dei casi da personale infermieristico specializzato; nell’84,2% dei casi la visita è stata fatta in modo congiunto fra palliativista ed oncologo; età media dei pazienti 65,44 anni (range: 26 – 87); analizzati i dati da 2.912 visite di PC; i pazienti che sono stati sottoposti ad un maggior numero di visite sono stati significativamente meno indirizzati a trattamento chemioterapico (p = 0,02) e meno ospedalizzati (p = 0,005) nei 60 giorni prima del decesso e in generale.
Lo studio suggerisce un modello con passaggi chiave e possibili strumenti nella corretta impostazione del processo.

Nel 2015, lo studio EORTC 18071 stabiliva la superiorità di ipilimumab verso placebo nel melanoma resecato in stadio III. Nel 2017, il CheckMate -238 ha dimostrato la superiorità di nivolumab (3 mg/Kg ogni 2 settimane) vs ipilimumab (10 mg/Kg ogni 3 settimane per 4 dosi, poi ogni 3 mesi) in pazienti radicalmente operati per melanoma ad alto rischio di ricaduta e il COMBI AD la maggiore efficacia di dabrafenib combinato a trametinib vs il solo dabrafenib per pazienti resecati per melanoma in stadio III e mutazione di BRAF.
Ora, il trial di fase 3 randomizzato BRIM8 confronta vemurafenib (960 mg bid) vs placebo in 500 pazienti con melanoma resecato BRAF mutato e ad alto rischio di recidiva, con un disegno a due coorti; nella coorte 1 erano arruolati pazienti con melanoma in stadio IIC-IIIA-IIIB; nella coorte 2 quelli con melanoma IIIC con hierarchical analysis della coorte 2 prima della coorte 1.
Nella coorte 2, la differenza in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) non è risultata significativa sebbene il tempo mediano libero da malattia fosse 23,1 mesi per il braccio con vemurafenib vs 15,4 per placebo (HR 0,80; CI 95%: 0,54 – 1,18; p = 0,026). Il prerequisito della superiorità del braccio sperimentale nella coorte 2, nel livello gerarchico del trial, impedisce di accettare come significativo il vantaggio riportato nella coorte 1 (HR per DFS 0,54), che deve essere considerato esploratorio.
In sintesi, lo studio conferma l’attività biologica del BRAF inibitore in pazienti resecati per melanoma con opportuna selezione molecolare e il profilo di tossicità del trattamento (dati del BRIM3 e uso di vemurafenib nel setting metastatico in pratica clinica). Inoltre, i dati suggeriscono che dose e intensità della terapia adiuvante possano essere differenziate in base al rischio di recidiva e rende possibile l’ipotesi di un vantaggio anche in pazienti con stadio IIC.