Anno XVI – numero 664 – 27 febbraio 2018

Studio originale condotto in una popolazione numericamente limitata di pazienti affetti da carcinoma renale in fase avanzata e in trattamento con PD-1/PD-L1 quale seconda o successiva linea terapeutica. La popolazione oggetto dello studio, 19 casi, dopo un iniziale beneficio dalla terapia immunologica aveva interrotto la stessa per eventi avversi immunocorrelati a carico dell’apparato gastroenterico, oculare, osteomuscolare o polmonare.
Il messaggio chiave è che alla sospensione della terapia immunologica una quota rilevante di pazienti pari al 36% non ha necessitato di terapie successive per oltre un anno a seguito della risposta mantenuta. La numerosità campionaria limitata, pur non consentendo di chiarire la criticità sulla durata della prosecuzione della terapia con PD-1/PD-L1, mette in luce come una fase off therapy almeno in determinate situazioni possa essere attentamente considerata dal punto di vista clinico.

In questa prima analisi apalutamide risulta un farmaco assai interessante che potrà modificare l’evoluzione della malattia in un setting di pazienti (tumore della prostata resistente alla castrazione, ma senza evidenza di malattia metastatica) in cui, fino ad oggi, non avevamo a disposizione altri farmaci. Il profilo di tossicità è altrettanto buono con eventi avversi di grado severo piuttosto rari.

La combinazione pembrolizumab ed axitinib è molto attiva e presenta un accettabile profilo di tollerabilità in pazienti molto selezionati affetti da carcinoma renale metastatico. È questo il risultato di uno studio di fase 1b condotto in una popolazione numericamente limitata di 52 pazienti non trattati in precedenza con terapie antitumorali. In particolare il tasso di risposte obiettive è stato molto elevato (73%) con un significativo numero di risposte complete (8%). Seppur l’assenza di revisione radiologica centralizzata induca cautela nell’interpretrazione della risposta e del tempo alla progressione, l’associazione si è distinta per la notevole efficacia clinica. Accettabile il profilo di tollerabilità con eventi avversi di grado 3-4 riportati nel 65% della popolazione in studio. Lo studio ha consentito di definire in 2 mg/kg ogni 3 settimane e 10 mg giornalieri le dosi dell’associazione di pembrolizumab ed axitinib per il successivo studio di fase 3 (NCT02853331).
Complessivamente questo articolo originale disegna un percorso preferenziale per l’associazione tra tirosin-chinasi inibitori e PD-1/PD-L1 quale prima linea terapeutica nel carcinoma renale metastatico. Nella stessa direzione vanno studi similari tesi a valutare le combinazioni lenvatinib/pembrolizumab e avelumab/axitinib.

Nessun dubbio che l’articolo pubblicato su Cancer da Cole e colleghi ottenga lo scopo di attirare la curiosità del lettore a partire dal titolo e nessun dubbio che gli autori lancino un messaggio provocatorio alla comunità oncologica. L’analisi, presentata nell’articolo, si basa sul confronto di pazienti sottoposti a cistectomia presso centri “ad alto volume di attività”, rispetto a centri “a basso volume di attività”, e documenta un netto vantaggio in sopravvivenza globale a favore del gruppo trattato presso centri con maggior volume. La differenza osservata è addirittura pari a 15 mesi, un vantaggio molto maggiore di quello che, nella maggior parte dei casi, si riesce ad ottenere con l’impiego di un nuovo farmaco. Naturalmente, come gli autori stessi riconoscono, i limiti metodologici di un’analisi di questo tipo sono tantissimi e non basta l’applicazione del propensity score a correggere tali limiti. Peraltro, il messaggio arriva forte e chiaro: nell’era dei trattamenti ad alto costo, “più o meno” personalizzati, gli autori ci ricordano che l’efficacia complessiva del sistema non si basa solo sui farmaci, ma sulla qualità complessiva che il servizio sanitario riesce ad offrire.

L’immunoterapia attraverso l’impiego degli immuno-checkpoint inibitori ha sicuramente rivoluzionato l’approccio terapeutico per molte patologie oncologiche. Come per tutti i farmaci, anche in questo caso, esistono effetti collaterali che devono essere noti all’oncologo e che possono interessare diversi organi, pur essendo generalmente di grado lieve-moderato.
Essendo farmaci entrati a far parte della pratica clinica abbastanza recentemente, … e in modo relativamente rapido, non tutti gli oncologi conoscono il pannello di possibili effetti collaterali, come riconoscerli e come trattarli. Per questo vengono realizzate linee guida ASCO e NCCN. Gli effetti collaterali correlati all’impiego di immuno-checkpoint inibitori possono insorgere in ogni momento del trattamento e potenzialmente possono riguardare tutti gli organi e distretti corporei. ASCO e NCCN mettono insieme panel di esperti (oncologi, dermatologi, endocrinologi, neurologi, cardiologi, gastroenterologi, pneumologi, urologi, ematologi, reumatologi, oltre che infermieri e advocates) per realizzare queste raccomandazioni.
Da queste Linee Guida emergono alcuni capisaldi fra cui: in linea generale, il trattamento può essere proseguito in caso di tossicità di grado lieve (grado 1), fatta eccezione per alcune problematiche neurologiche ed ematologiche; per le tossicità di grado 2, i farmaci devono essere sospesi fino a regressione a grado 1 (o risoluzione) e può essere impiegato lo steroide; per le tossicità di grado 3, alte dosi di steroide sono consigliate per almeno 6 settimane e la ripresa del farmaco deve essere valutata con molta cautela; per le tossicità di grado 4, in genere i farmaci vengono interrotti in modo permanente.