Anno XVI – numero 662 – 13 febbraio 2018

Lo studio ha analizzato la tossicità ematologica durante chemioterapia a base di platino in 130 pazienti con tumore dell’ovaio che presentavano la mutazione del BRCA vs 302 pazienti senza mutazione. Nessuna differenza in termini di tossicità ematologica per nessuna serie ematopoietica, né differenze in termini di riduzioni di dose né rinvii di trattamenti chemioterapici, sono state rilevate tra i due gruppi di pazienti a suggerire che la mutazione del BRCA, a differenza di quanto si sia ritenuto fino ad oggi, non rappresenta un fattore di rischio di per sé per una aumentata mielotossicità durante chemioterapia a base di platino nelle pazienti con carcinoma ovarico.

Questo studio di fase II ha valutato la combinazione di nivolumab con l’anti-CTLA4 ipilimumab in pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico MSI-H pretrattati. L’associazione tra i due immunoterapici si basa su un forte razionale di sinergia nel reclutamento ed attivazione dei linfociti T e, senza dubbio, l’attività dimostrata in questo trial per la combinazione si conferma interessante. Infatti, oltre i 3/4 dei pazienti avevano ricevuto il trattamento in studio come terza linea ed oltre, ottenendo un tasso di risposte del 55%, comparabile a quello che si ottiene in prima linea con alcune doppiette di chemioterapia e molto superiore a quanto raggiungibile con tutti i trattamenti fino ad ora utilizzati dalla seconda linea in poi. Il tempo a progressione e la sopravvivenza globale sono addirittura più interessanti, con oltre il 70% di pazienti non progrediti e l’85% vivi ad un anno dall’arruolamento. Il profilo di tollerabilità non ha riservato alcuna sorpresa, anzi la tossicità è stata inferiore all’atteso, verosimilmente grazie alla dose di ipilimumab di solo 1 mg/kg.
In assenza di studi comparativi non è possibile affermare se la doppietta sia realmente superiore alla monoterapia con nivolumab o ipilimumab, tuttavia si può affermare che questo studio costituisce una delle basi da cui partire per affermare un nuovo standard di trattamento nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico MSI-H.

La presente metanalisi riporta i dati a lungo termine di oltre 4.500 pazienti arruolate in 10 studi clinici randomizzati che hanno confrontato un approccio chemioterapico neoadivante vs adiuvante. I risultati confermano una maggiore probabilità di chirurgia mammaria conservativa associata all’uso della terapia neoadiuvante. In termini di recidiva a distanza, mortalità da carcinoma mammario e mortalità per qualsiasi causa, non sussiste nessuna differenza tra i due approcci terapeutici, come già suggerito da analisi precedenti. Si dimostra invece un maggiore rischio di recidive locali associato al trattamento neoadiuvante. Questa differenza in recidive locali tra i due trattamenti era maggiormente evidente nei due studi che non prevedevano obbligatoriamente la chirurgia al termine della neoadiuvante, tuttavia veniva mantenuta anche negli altri 8 trials. Questi risultati in parte possono derivare dal maggiore utilizzo di tecniche chirurgiche conservative per le pazienti trattate con chemioterapia neoadiuvante. Ad ogni modo, i dati presentati vanno contestualizzati. Infatti, gli studi presi in considerazione sono stati condotti tra il 1983 e il 2002 e i dati relativi all’utilizzo della radioterapia postoperatoria non sono disponibili. Pertanto i tassi di recidive locali potrebbero rappresentare una sovrastima rispetto agli attuali, tenendo in considerazione i miglioramenti nella tecnica chirurgica, localizzazione tumorale, esame anatomo-patologico, radioterapia complementare e terapie neoadiuvanti e adiuvanti efficaci. La terapia neoadiuvante rappresenta una strategia importante per determinare un downstaging del tumore e offrire l’opportunità di una chirurgia conservativa a donne che per stadio iniziale sarebbero candidate a mastectomia, con la stessa efficacia in termini di sopravvivenza. I risultati in termini di recidive locoregionali, con adeguata contestualizzazione, ci ricordano l’importanza di una attenta valutazione in ambito multidisciplinare che comprenda, tra gli altri aspetti, una corretta determinazione dell’estensione tumorale prima e al termine della chemioterapia preoperatoria, la scelta del trattamento locoregionale più adeguato e una precisa descrizione anatomopatologica.

Due sono i farmaci a bersaglio molecolare approvati per il trattamento del tumore neuroendocrino pancreatico (pNET) localmente avanzato o metastatico: everolimus, inibitore del mammalian target of rapamycin (mTOR), e sunitinib, un inibitore multichinasico. Sono stati descritti diversi meccanismi di resistenza de novo o acquisita alla terapia con everolimus, inclusa l’iperattivazione della via di segnale PI3K/AKT mediante il complesso mTORC2, una subunità di mTOR non inibita dal farmaco. Il presente studio di fase II ha avuto l’obiettivo di confrontare everolimus con il BEZ235 (dactolisib), un inibitore di PI3K che agisce anche su entrambi i complessi mTORC (1 e 2), sulla base dei dati preclinici e di quelli provenienti dallo studio di fase I. Lo studio è stato interrotto precocemente (soltanto 62 pazienti dei 140 pianificati arruolati a ricevere everolimus 10 mg die o BEZ235 400 mg BID), a causa di un’alta incidenza di tossicità osservata nel braccio sperimentale che ha necessitato di frequenti riduzioni di dose e discontinuazioni dal trattamento. In particolare, gli eventi avversi più frequentemente associati a BEZ235 sono stati la diarrea (90,3 vs 54,8%), la stomatite (74,2 vs 64,5%) e la nausea (54,8 vs 32,3) e si è assistito, in generale, ad una maggiore percentuale di eventi di grado 3-4 con il farmaco sperimentale (83,9 vs 71%). La minore durata del trattamento con BEZ235 (22,9 settimane) rispetto a quella con everolimus (39,4 settimane) dovuta alla scarsa tollerabilità, potrebbe, inoltre, avere impattato negativamente sui risultati di efficacia, anch’essi a favore di everolimus (sopravvivenza libera da progressione, PFS: 8,2 vs 10,8 mesi; tasso di controllo della malattia: 61,3 vs 90,3%). In considerazione del profilo di tossicità poco favorevole, lo sviluppo clinico di BEZ235 è stato interrotto in modo definitivo. Ci si chiede, a questo punto, se altri inibitori con doppia azione su PI3K e mTOR, e dotati di una migliore maneggevolezza, possano in futuro essere testati nei pazienti con pNET e altri tumori.

Lo studio riporta i risultati di efficacia e sicurezza di pembrolizumab 10 mg/kg ogni due settimane in una popolazione di 24 pazienti con carcinoma avanzato della cervice uterina selezionate per l’espressione di PD-L1. Si tratta di una popolazione molto pretrattata in cui il 92% aveva ricevuto una precedente radioterapia, il 63% almeno due precedenti linee di terapia e il 40% anche un pregresso trattamento con bevacizumab. In questa popolazione, in cui qualsiasi altro agente chemioterapico dà un tasso di risposta < 10%, pembrolizumab ha ottenuto un 17% di ORR e 13% di stabilizzazioni di malattia. Il profilo di tossicità è assolutamente accettabile con rush e febbre identificati come gli unici eventi avversi presenti in più del 10% delle pazienti e nessun evento avverso di grado 4 riportato. Lo studio suggerisce un beneficio clinico dell’immunoterapia in una malattia peraltro correlata a una infezione virale e come tale con un elevato infiltrato linfocitario e questo risultato merita di essere esplorato in future investigazioni.