Anno XV – numero 656 – 19 dicembre 2017

I meccanismi di resistenza primaria ed acquisita alle terapie ormonali di nuova generazione nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione sono ancora poco conosciuti e comprendono meccanismi associati al recettore androgenico (come le varianti di splicing e l’amplificazione del recettore stesso) e meccanismi indipendenti dal recettore androgenico (come l’iperespressione di recettori per i glucocorticoidi e la differenziazione neuroendocrina).
Lo studio di Wang e colleghi è stato condotto allo scopo di analizzare uno dei possibili meccanismi di resistenza ad enzalutamide, ovvero la differenziazione cellulare in senso neuroendocrino indotta dai macrofagi associati al tumore (TAM), mediante analisi immuno-istochimiche su tessuto tumorale ottenuto da pazienti affetti da CRPC (castration-resistant prostate cancer) in progressione, in corso di enzalutamide e su modelli animali. A dimostrazione della relazione esistente tra l’attività dei macrofagi associati al tumore e la differenziazione neuroendocrina lo studio ha descritto elevati livelli di espressione di CD163 nel tessuto tumorale di pazienti affetti da CRPC esprimente l’enolasi neuronospecifica e la cromogranina A (noti marcatori di differenziazione neuroendocrina) e negli xenotrapianti murini resistenti all’enzalutamide. In particolare, l’espressione di high mobility group box 1 (HMGB1) indotto da enzalutamide favorisce il reclutamento dei macrofagi associati al tumore, i quali secernono IL-6, che promuove la differenziazione in senso neuroendocrino delle cellule tumorali. Il trattamento degli xenotrapianti murini con tocilizumab (inibitore del pathway IL6/STAT3), associato al knockdown di HMGB1 ha potenziato e prolungato l’efficacia dell’enzalutamide. Gli autori suggeriscono come il recettore dell’IL-6 e l’HMGB1 possano rappresentare possibili target per superare la resistenza ad enzalutamide.
Questo è solo uno degli studi preclinici volti a comprendere i meccanismi che stanno alla base della resistenza alle terapie ormonali di nuova generazione e che gettano le basi per lo studio di associazioni di farmaci che possano potenziare e soprattutto prolungare l’efficacia di questi trattamenti nei pazienti affetti da carcinoma della prostata resistente alla castrazione.

Studio di fase 1 che ha valutato il profilo di sicurezza di interleuchina 15 (IL-15) in soggetti affetti da tumori solidi in fase avanzata che avevano ricevuto in precedenza le opzioni di trattamento validate per la loro patologia. La dose massima tollerata di IL-15 identificata dopo trattamento di 19 pazienti è stata di 2 mcg/kg/day. Il trattamento è stato associato ad un aumento delle cellule natural killer (NK) e dei CD8 e di conseguenza ad un potenziale aumento della risposta immunologica.
Pur in assenza di risposte radiologiche obiettivabili sono state riportate stabilità di malattia di lunga durata in particolare in un soggetto affetto da carcinoma del rene. Il passo successivo sarà costituito dall’attivazione di studi di fase II finalizzati a testare l’efficacia di IL-15 quale monoterapia o in combinazioni terapeutiche.

La letteratura che documenta un impatto negativo del fumo di sigaretta non solo sul rischio di sviluppare una neoplasia, ma anche un’associazione con un peggiore outcome è purtroppo abbondante, anche se per alcune neoplasie le evidenze sono inferiori che per altre. In questo filone si inserisce la metanalisi per dati individuali pubblicata su Annals of Oncology, che ha analizzato l’outcome di oltre 12.000 pazienti con diagnosi di neoplasia del colon-retto nell’ambito di 14 studi di coorte, correlando la prognosi con lo stato di fumatore. Molto interessante il dato che sia gli ex-fumatori che i fumatori al momento della diagnosi hanno una prognosi peggiore rispetto ai non fumatori (va sottolineato che delle 5.229 morti registrate nell’analisi, 3.194 erano attribuite alla progressione di malattia e le rimanenti ad altre cause). Altrettanto interessante sottolineare che la prognosi di chi ha smesso di fumare risulta migliore di chi continua a farlo, non solo in termini di sopravvivenza globale, ma anche in termini di sopravvivenza specifica per tumore del colon-retto. Se necessario, un’ulteriore dimostrazione di quanto sia importante, al pari dell’attenzione alle terapie specifiche per il tumore, anche l’attenzione alle raccomandazioni sugli stili di vita, che possono avere un impatto sull’outcome tutt’altro che secondario.

Si tratta di un piccolo studio la cui importanza risiede nel setting tuttora largamente inesplorato (carcinoma gastrico) e nella possibilità della biopsia liquida di diagnosticare e monitorare le cosiddette ‘copy number alterations’. In particolare, l’eterogeneità dell’espressione di HER2 pone un grosso limite al suo sfruttamento come ottimale target terapeutico, soprattutto nel carcinoma gastrico. Pertanto una biopsia unica HER2 positiva non è sinonimo di HER2 addiction. La biopsia liquida permette tuttavia di superare il limite costituito dall’eterogeneità e quindi potenzialmente identificare i pazienti con reale chance di beneficiare dall’ inibizione del signaling di her2. Inoltre, da questo studio emerge una suggestione sulla possibilità di monitorare HER2 copy number sul ctDNA (circulating tumour DNA) come indicatore del burden tumorale e quindi della risposta/progressione ai trattamenti. Ovviamente la validazione di tale applicazione dovrà dimostrare un’eventuale superiorità rispetto alla radiologia e ai sintomi, in considerazione dei costi e della necessità di dimostrare una maggiore accuratezza, nonché un’utilità clinica in termini di miglioramento della gestione dei pazienti.

La validazione di biomarcatori di resistenza al trastuzumab è fallita, anche nel cancro della mammella HER2+, per l’efficacia della chemioterapia associata e la molteplicitá dei meccanismi singoli. Tale linea di ricerca è stata lungamente scoraggiata nel carcinoma gastrico. Tuttavia, i dati preclinici sostengono il razionale biologico della resistenza al trastuzumab e i risultati negativi degli studi recenti con nuovi farmaci antiHER2 sono una nuova spinta a procedere sulla ricerca traslazionale.
In questo studio caso controllo, gli autori osservano come nei pazienti resistenti a chemioterapia + trastuzumab vi sia un arricchimento di meccanismi di resistenza tra cui co-amplificazione di MET o EGFR o KRAS, mutazioni di PI3K e KRAS. La validazione del pannello AMNESIA può costituire un passo in avanti per migliorare la selezione clinica dei pazienti con reale chance di beneficiare dal singolo o doppio blocco di HER2.