Anno XV – numero 654 – 5 dicembre 2017

In questo studio sono stati inseriti (6-12 settimane dopo resezione chirurgica) 1.501 pazienti affetti da carcinoma polmonare non-a piccole cellule completamente resecato (stadio IB – ≥ 4 cm – IIIA) in un periodo compreso fra Giugno 2007 e Settembre 2013. Un totale di 752 pazienti venivano trattati nel braccio sperimentale con doppietta chemioterapica più bevacizumab, mentre i restanti 749 hanno ricevuto trattamento chemioterapico standard. La chemioterapia consisteva in cicli ogni 21 giorni di cisplatino (75 mg/m², g 1) in combinazione con un farmaco a discrezione dell’investigatore fra vinorelbina (30 mg/m² gg 1 e 8; 25% dei pazienti), docetaxel (75 mg/m², g 1; 23%), gemcitabina (1.200 mg/m², gg 1 e 8; 19%) o pemetrexed (500 mg/m² g 1; 33%). Il bevacizumab è stato somministrato alla dose di 15 mg/kg ogni 21 giorni a partire dal primo ciclo di chemioterapia fino ad un massimo di 1 anno di trattamento. Fra i criteri di stratificazione: regime chemioterapico, stadio di malattia, istologia e sesso. Questa la distribuzione per stadi: IB 26%, II 44%, IIIA 30%. I pazienti con istologia squamosa erano pari al 28%.
Con un follow-up mediano di 50,3 mesi la sopravvivenza globale (OS) mediana nel braccio con la sola chemioterapia non viene raggiunta, mentre è risultata pari a 85,8 mesi nel braccio con bevacizumab (HR = 0,99; p = 0,90). Eventi avversi di grado ≥ 3 sono stati registrati nel 67% dei pazienti trattati con sola chemioterapia vs 83% nel braccio con bevacizumab: tra quelli più comuni nel braccio sperimentale si annoverano l’ipertensione (30% vs 8%) e la neutropenia (37% vs 33%). I dati preliminari di questo studio erano già stati presentati al congresso mondiale di oncologia toracica del 2015. Vengono qui pubblicati dati maturi in termini di sopravvivenza.
Questo studio rappresenta l’ennesima sconfitta nel setting di adiuvante per una patologia che sta invece ottenendo importanti risultati nella malattia avanzata. Ancora una volta abbiamo la dimostrazione che un dato di efficacia nella malattia metastatica non può essere trasferito tout court alla malattia precoce. Dopo i brillanti risultati degli immuno-checkpoint inibitori nella malattia avanzata sono attualmente in corso una serie di studi nella malattia precoce completamente resecata, che speriamo portino a migliori risultati di quelli registrati negli ultimi 10 anni (con farmaci ed approcci diversi) nella malattia completamente resecata.

Osimertinib è inibitore tirosin-chinasico (TK) di EGFR di terza generazione, già noto alla comunità scientifica in quanto ampiamente utilizzato (e approvato) per il trattamento dei pazienti con resistenza acquisita ad inibitore di EGFR di I o II generazione in legame alla mutazione T790M.
In questo studio randomizzato di fase III, 556 pazienti naïve da trattamento, con NSCLC in stadio avanzato e mutazione attivante di EGFR (delezione exone 19 o L858R) vengono randomizzati (1:1) a ricevere osimertinib alla dose di 80 mg/die verso gefitinib o erlotinib essendo la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dagli investigatori, l’obiettivo primario.
Il PFS mediano è risultato essere significativamente superiore nel braccio con osimertinib (18,9 mesi vs 10,2; HR 0,46; IC 95%: 0,37 – 0,57; p < 0,001). La risposta è risultata pressochè sovrapponibile nei due bracci di trattamento (80% con osimertinib e 76% nel braccio standard). La durata mediana di risposta viene descritta pari a 17,2 mesi (IC 95%: 13,8 – 22,0) con osimertinib vs 8,5 mesi (IC 95%: 7,3 – 9,8) con il trattamento standard. I dati di sopravvivenza sono immaturi all’atto dell’interim analysis. A 18 mesi, il tasso di sopravvivenza risultava essere dell’83% (IC 95%: 78 – 87) con osimertinib e 71% (IC 95%: 65 – 76) con trattamento standard. In termini di tossicità, gli eventi avversi di grado ≥ 3 o superiore sono stati meno frequenti nel braccio con osimertinib rispetto al trattamento standard (34% vs 45%).
Il trattamento standard di prima linea per i pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato e mutazione attivante di EGFR continuano ad essere gli inibitori TK di EGFR di I o II generazione in quanto osimertinib non è ancora disponibile in questa linea terapeutica. Al momento viene quindi ancora proposta una sequenza terapeutica a questi pazienti, fra i quali solo quelli con mutazione di resistenza T790M (identificata in corso di biopsia liquida o tissutale) al momento della progressione riceveranno osimertinib. Nel concetto di “miglior terapia upfront” è facile pensare che questo farmaco spiazzerà (una volta ottenuta l’approvazione da parte delle agenzie regolatorie e la rimborsabilità) i trattamenti attuali dalla prima linea di terapia, ponendoci peraltro nella condizione di non avere scelte terapeutiche prospetticamente testate al momento della progressione e conoscendo molto poco l’assetto biologico di malattia dopo progressione da osimertinib.

Il lavoro pubblicato sul Journal of Clinical Oncology in questo mese riaffronta l’ormai noto problema delle artralgie indotte dagli inibitori della aromatasi nelle pazienti in terapia ormonale adiuvante per tumore della mammella, una sintomatologia piuttosto frequente in questa popolazione e con un margine di controllo del sintomo piuttosto basso.
Non essendo definito ad oggi uno standard of care per la gestione della sintomatologia indotta dagli inibitori dell’aromatasi, gli autori hanno confrontato l’utilizzo di duloxetina (30 mg/die per poi passare a 60 mg/die) per 12 settimane verso placebo.
Lo studio pur risultando positivo in termini di outcome (media del dolore articolare nelle 12 settimane di trattamento) offre numerosi spunti di osservazione. In primis, necessaria la stratificazione delle pazienti per dolore di base e precedenti trattamenti oncologici (taxani) sebbene nell’analisi dei dati non si faccia menzione del ruolo della componente neuropatica legata ai pregressi trattamenti oncologici. Inoltre dallo studio erano escluse per ovvie ragioni tutte le pazienti che avessero assunto in precedenza trattamenti antidepressivi con duloxetina o venlafaxina. Infine, pur in presenza di un dato positivo in termini di outcome, la percentuale nettamente superiore nel braccio duloxetina di effetti collaterali (78% vs 50% con una percentuale di eventi grado 3 al 12% verso 4%) in quanto possibile causa di non aderenza al trattamento. Inoltre, cosa singolare, pur essendo la duloxetina un farmaco comunemente riconosciuto come antidepressivo, in nessun caso si è osservato un miglioramento della depressione nelle pazienti arruolate e valutate con apposito questionario. Sicuramente sarà interessante l’analisi dei PRO (patient-reported outcomes) prevista nello studio al fine di interpretare al meglio i risultati ottenuti.

In oncologia, ci sono molte situazioni cliniche, in particolare riguardanti l’eventuale indicazione a trattamenti adiuvanti, nelle quali il beneficio mediamente associato al trattamento è incerto. Tra queste, l’impiego della chemioterapia adiuvante nelle donne con tumore della mammella HER2-negativo, ormono-sensibile, in stadio molto precoce. L’analisi retrospettiva pubblicata su Oncotarget ha preso in considerazione i dati di 1.222 pazienti trattate presso 4 centri italiani, operate per tumore della mammella “luminal-like”, HER-2 negativo, in stadio IA: si tratta, nel complesso, di una tipologia di pazienti caratterizzate da una prognosi molto buona. Sul totale della casistica, una minoranza (380 pazienti aveva ricevuto chemioterapia adiuvante in aggiunta alla terapia ormonale, mentre la maggioranza (842 pazienti) avevano ricevuto solo terapia ormonale. Ovviamente, dal momento che non si tratta di un confronto randomizzato ma di gruppi basati sulla scelta degli oncologi, il gruppo trattato con chemioterapia presentava mediamente caratteristiche di malattia più aggressive rispetto al gruppo trattato con sola terapia ormonale (dimensioni maggiori del tumore, grading più elevato, Ki-67 più elevato, minore percentuale di espressione dei recettori per estrogeni e per progesterone), e le pazienti trattate con chemioterapia erano mediamente più giovani. Questo rappresenta un ovvio bias nel confronto tra i gruppi in termini di outcome: come prevedibile, in considerazione del suddetto sbilanciamento delle caratteristiche prognostiche, il gruppo trattato con chemioterapia ha presentato un outcome peggiore in termini sia di disease-free survival che di sopravvivenza globale. Gli autori hanno analizzato quindi due gruppi di pazienti bilanciate applicando la metodologia del propensity score: quest’ultimo confronto, meno “viziato” da sbilanciamenti prognostici, ma indubbiamente penalizzato dalla numerosità ridotta e quindi dalla minore potenza statistica, non ha evidenziato differenze significative tra la sola terapia ormonale e l’aggiunta della chemioterapia alla terapia ormonale.

Come rendere “caldi” tumori normalmente freddi per il sistema immune, come i tumori del colon con stabilità dei microsatelliti o il carcinoma pancreatico? Certamente la tecnologia CRISPR-Cas9 utilizzata a livello preclinico in questo lavoro per inattivare MLH1 è molto elegante. Tuttavia viene dimostrato sia a livello preclinico che clinico come alcuni agenti a “basso costo” come l’alchilante temozolomide siano in grado di indurre al momento della resistenza acquisita uno status MSI-like ipermutato, utile per strategie di immunoterapia in tumori del colon MSS, ma con ipermetilazione di MGMT e quindi inizialmente sensibili alla temozolomide.