Anno XV – numero 653 – 28 novembre 2017

Sulla base dei risultati degli studi CHAARTED e STAMPEDE, il trattamento con docetaxel in associazione alla terapia di deprivazione androgenica è divenuto lo standard di trattamento nei pazienti affetti da carcinoma prostatico hormone-naïve metastatici alla diagnosi. Lo studio di Lavaud e colleghi ha l’obbiettivo di valutare l’efficacia (in termini di sopravvivenza libera da progressione [PFS] biochimica, miglior risposta biochimica e sopravvivenza globale [OS]) e la tollerabilità dei trattamenti effettuati nella fase di resistenza alla castrazione in pazienti trattati upfront con docetaxel.
L’analisi retrospettiva è stata condotta raccogliendo i dati relativi ai 345 pazienti trattati nell’ambito dello studio di fase III GETUG-AFU 15. Complessivamente 245 pazienti hanno ricevuto almeno un trattamento per carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico. Il trattamento con docetaxel in I o II linea ha permesso di ottenere un tasso di risposta biochimica (definita come una riduzione del PSA > 50%) pari al 45% nei pazienti trattati upfront con sola terapia di androgeno-deprivazione e pari al 14% nei pazienti trattati con docetaxel (p = 0,07), con una PFS biochimica mediana di 6,0 e 4,1 mesi rispettivamente. Il trattamento con abiraterone o enzalutamide nel sottogruppo di pazienti trattati upfront con docetaxel ha determinato un tasso di risposte biochimiche (riduzione del PSA superiore al 50%) pari al 53%.
Nonostante la natura retrospettiva ed il numero limitato di pazienti in alcuni sottogruppi di trattamento (abiraterone, enzalutamide, cabazitaxel e radium 223), i risultati di questo studio rappresentano l’unica evidenza oggi disponibile rispetto all’efficacia dei diversi trattamenti per il carcinoma prostatico resistente alla castrazione in pazienti trattati con docetaxel upfront in fase di ormono-sensibilità; ponendo l’accento in particolare sulla limitata efficacia del rechallenge con docetaxel.

Lo studio riporta una esperienza retrospettiva multicentrica italiana volta a valutare quale sia il numero ottimale di cicli di chemioterapia che devono essere somministrati in neoadiuvante nelle pazienti con carcinoma dell’ovaio candidate a una chirurgia di intervallo. Lo studio riporta un peggioramento della prognosi per le pazienti che ricevono più di 3 cicli di chemioterapia neoadiuvante in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale a 5 anni. Sebbene retrospettivo nella sua natura, questo studio conferma i risultati di una meta-analisi pubblicata che documentavano un decremento di 4,1 mesi di sopravvivenza per ogni ciclo di chemioterapia superiore a 3 che la paziente riceve. Questo dato riguarda un aspetto davvero importante della cura e merita di essere confermato in studi prospettici e randomizzati.

Esistono nuovi risultati con modelli matematici relativi alla qualità di neoantigeni tumorali che surclassa la quantità quando si parla di risposta predittiva all’immunoterapia e la probabilità di sopravvivenza a lungo termine in pazienti oncologici. Questo è il caso del valore recentemente mostrato dal CA125 in pazienti con tumore del pancreas.

In questo studio sul National Cancer Database americano è stata valutata la diffusione del test per mismatch repair (MMR) deficiency in una popolazione di 152.993 pazienti affetti da carcinoma colorettale. Nonostante le linee guida, solo il 28% dei pazienti è stato testato, percentuale che sale al 43% in quelli con meno di 30 anni. Diversi fattori sono risultati impattare sull’esecuzione del test, tuttavia anche nelle migliori delle condizioni esso rimane sottoutilizzato.
Infatti, le linee guida ESMO ed ASCO sono molto chiare in proposito: il test per DNA MMR deficiency e/o instabilità microsatellitare dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti affetti da tumore colorettale (Stoffel EM, Mangu PB, Gruber SB, et al. American Society of Clinical Oncology; European Society of Clinical Oncology. Hereditary colorectal cancer syndromes: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline endorsement of the familial risk-colorectal cancer: European Society for Medical Oncology Clinical Practice Guidelines. J Clin Oncol. 2015 Jan 10;33(2):209-17). Nel caso in cui una perdita di espressione delle proteine MLH1/PMS2 venga osservata, è necessario effettuare l’analisi della mutazione V600E di BRAF o l’analisi della metilazione del promotore di MLH1 al fine di indirizzare sulla natura sporadica o germinale dell’alterazione. Se la mutazione di BRAF o la metilazione del promotore fossero assenti, è indicato eseguire il test per le mutazioni germinali, che deve includere sequenziamento e analisi di ampi riarrangiamenti del DNA.
Il razionale del test universale ai pazienti affetti da carcinoma colorettale, inizialmente applicato per identificare una possibile sindrome di Lynch oppure come fattore prognostico favorevole negli stadi iniziali di malattia, si è inoltre recentemente allargato alla malattia metastatica come forte fattore predittivo di risposta ai checkpoint inhibitors (anti-PD-1).
Non abbiamo a disposizioni dati certi sulla penetranza delle linee guida sul test per MMR/MSI nella pratica clinica italiana, ma senza dubbio è necessaria una importante attività educazionale al fine di renderlo disponibile in maniera sistematica come parte della diagnosi di carcinoma colorettale.

Il carcinoma papillare rappresenta il 10-15% dei carcinomi renali. I carcinomi papillari renali di tipo 1 (PRCC1) sono caratterizzati da un basso tasso di risposta ai tradizionali trattamenti con tirosin-chinasi inhibitors (TKI) e alla chemioterapia e sono frequentemente associati a mutazioni di MET. Partendo da questi presupposti lo studio di fase II di Schöffski e colleghi ha valutato l’efficacia e la sicurezza di crizotinib in pazienti affetti da PRCC1 avanzato o metastatico con o senza mutazioni di MET. Ventitrè, tra i 41 pazienti sottoposti a screening, hanno ricevuto il trattamento con crizotinib al dosaggio di 250 mg 2 volte al giorno. Nel sottogruppo di pazienti MET+ (n = 4), 2 pazienti hanno ottenuto una risposta parziale e 1 una stabilità di malattia, con un tasso di risposte obiettive del 50%; il tasso di sopravvivenza ad un anno è stato del 75%. Nel sottogruppo di pazienti con malattia MET- (n = 16), 1 paziente ha ottenuto risposta parziale e 11 stabilità di malattia, con un tasso di sopravvivenza a 1 anno del 71,8% ed un tasso di risposte obiettive del 6,3%. La durata mediana di trattamento ed il numero mediano di cicli effettuati sono stati 3 volte superiori nel sottogruppo di pazienti con mutazioni di MET (48,6 vs 15,0 settimane e 16,5 vs 5,0 cicli) rispetto al sottogruppo dei non-mutati. Gli effetti collaterali più frequenti sono stati: edema, fatigue, nausea e diarrea. Complessivamente crizotinib ha dimostrato di essere un trattamento efficace e ben tollerato nel carcinoma renale papillare avanzato o metastatico con mutazioni o amplificazioni di MET; il disegno dello studio e l’esiguità della popolazione trattata non permettono tuttavia di escludere che la differente risposta al MET inibitore nei due gruppi (MET-mutati e non-mutati) dipenda in realtà dal differente decorso naturale della malattia anche in assenza di trattamenti. Resta pertanto aperta la questione rispetto al ruolo prognostico o predittivo delle mutazioni di MET in questo setting di pazienti.
I dati relativi al trattamento con sunitinib nel carcinoma papillare renale pubblicati nel 2015 da Ravaud e coll. avevano dimostrato nel sottogruppo PRCC1 un tasso di risposte obiettive decisamente inferiore, pari al 13,3%. Lo studio di Schöffski e coll., pur avendo arruolato un numero molto limitato di pazienti, rappresenta oggi l’unico studio prospettico condotto in pazienti affetti esclusivamente da carcinoma papillare renale di tipo 1.