Anno XV – numero 652 – 21 novembre 2017

PRODIGE 20, studio randomizzato non comparativo di fase II, dedicato a pazienti con 75 anni o più e volto a valutare tollerabilità ed efficacia di bevacizumab associato a LV5FU2, FOLFOX o FOLFIRI, ha lasciato alla scelta dell’investigatore il regime chemioterapico, in accordo alle recenti raccomandazioni della International Society of Geriatric Oncology (SIOG), secondo cui alcuni pazienti anziani potrebbero essere comunque dei buoni candidati per una chemioterapia di combinazione. Altra innovazione di questo studio è l’utilizzo di un end-point primario combinato di efficacia (controllo di malattia associato a valutazione della qualità di vita in più del 20% dei pazienti) e safety (cardiotossicità severa ed ospedalizzazioni inattese in non più del 40% dei pazienti), entrambi a 4 mesi dalla randomizzazione. Sono stati randomizzati 102 pazienti. Entrambi i bracci hanno soddisfatto l’end-point primario. I 51 pazienti trattati con chemioterapia+bevacizumab hanno ottenuto il 50% di controllo di malattia con mantenimento della qualità di vita, associato a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 9,7 mesi, sopravvivenza globale (OS) mediana di 21,7 mesi e OS a 36 mesi del 27%. Tossicità di grado 3 – 4, prevalentemente non ematologica, si è riscontrata nel 19,6% dei pazienti del braccio bevacizumab, ma solo il 39% ha avuto cardiotossicità od ospedalizzazione. Lo studio, non comparativo, non era potenziato per un confronto tra i due bracci, benchè un trend a migliore outcome possa essere osservato nel braccio con bevacizumab.
Ancora una volta emerge come il trattamento con bevacizumab sia efficace anche nella popolazione di pazienti anziani, con un profilo di safety accettabile.

Anche l’analisi di sottogruppo su 443 pazienti con 65 anni o più dello studio VELOUR non ha dimostrato alcuna significativa interazione tra età e trattamento, confermando l’utilità della strategia antiangiogenica anche nel paziente anziano. La sopravvvenza globale (OS) mediana è risultata in questa popolazione di 12,6 vs 11,3 mesi (HR 0,85), a favore del braccio FOLFIRI aflibercept rispetto a FOLFIRI placebo, comparabile a quella della popolazione più giovane (14,5 vs 12,5 mesi; HR 0,80), ma con uno sbilanciamento nelle tossicità di grado 3 – 4. Nel caso di questa analisi, va tuttavia sottolineato come un cut-off di “anzianità” a 65 anni sia troppo basso per rendere poi generalizzabili i risultati a tutta la popolazione anziana. Altro limite, comune a tutte le analisi retrospettive, rimane anche quello di valutare anziani estremamente selezionati in senso favorevole, poiché sono quelli che sono stati in grado di essere arruolati in studi disegnati per la popolazione generale.
Con queste limitazioni, questa analisi dello studio VELOUR conferma l’efficacia e la fattibilità della strategia antiangiogenica nel paziente anziano.

Questo studio di fase I evidenzia come lorlatinib (ALK e ROS1 tirosin-chinasi inibitore) sia attivo in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV (inclusi quelli che si presentano con localizzazioni cerebrali secondarie) ALK- o ROS1-positivi e che abbiano ricevuto almeno due ALK inibitori precedentemente.
Da gennaio 2014 a luglio 2015, 54 pazienti vengono inseriti nello studio e ricevono almeno una dose di lorlatinib che varia da 10 mg a 200 mg/die oppure da 35 a 100 mg due volte al dì, con un minimo di 3 pazienti per ciascuna dose. L’obiettivo primario era la tossicità dose-limitante durante il ciclo 1. Dei 54 pazienti, 41 (77%) erano positivi per ALK e 12 (23%) ROS1 positivi. Ventotto pazienti (52%) avevano ricevuto almeno due ALK inibitori precedentemente e 39 (72%) si presentavano con localizzazioni cerebrali secondarie al basale. I principali effetti collaterali farmaco-correlati sono stati l’ipercolesterolemia (72%), ipertrigliceridemia (39%), neuropatia periferica (39%), edemi periferici (39%). Una tossicità dose-limitante si è registrata a 200 mg, trattandosi di effetto collaterale neurocognitivo di grado 2 (eloquio rallentato e difficoltà nella formulazione delle frasi). Non è stata identificata una dose massima tollerata e il dosaggio pari a 100 mg/die è stato selezionato come dose per gli studi di fase II. Il tasso di risposta fra i pazienti ALK-positivi è stato pari al 46% con una durata media di risposta di 12,4 mesi. Nei pazienti ROS1-positivi la risposta si è osservata in 6 su 12 pazienti (50%), inclusi 2 su 7 che avevano già ricevuto crizotinib e la durata media di risposta è stata pari a 12 mesi. Nei pazienti con malattia cerebrale misurabile il tasso di risposta è risultato uguale al 46%.
Il farmaco risulta pertanto essere attivo in questo gruppo di pazienti ed in particolare nei casi divenuti resistenti ad altri inibitori tirosin-chinasici. In corso anche uno studio di fase III di prima linea confrontante lorlatinib verso crizotinib in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV ALK-positivi. Alcune osservazioni: il farmaco si prospetta essere una valida molecola nel trattamento dei pazienti ALK-positivi già trattati con precedenti inibitori in ragione della sua attività e anche di un profilo di tollerabilità comunque con caratteristiche in parte differenti rispetto ad inibitori di I e II generazione; difficile pensare un adeguato algoritmo terapeutico avendo al momento in Italia una disponibilità solo parziale (e spesso non adeguata) degli ALK inibitori; da chiedersi quale significato possa avere (se non in termini di approvazione da parte delle agenzie regolatorie del farmaco) uno studio randomizzato verso crizotinib nei pazienti naïve … avendo già dati cosi significativi di alectinib nello stesso setting di pazienti. Ben peggiore lo scenario italiano al momento per ROS1 dove non disponiamo di un inibitore tirosin-chinasico approvato e rimborsato e anche nell’ambito di trials clinici l’unico accesso al farmaco è possibile solo in pazienti già pretrattati con chemioterapia. Infine, a monte di tutto ciò, c’è da chiedersi se lo screening di questi pazienti venga davvero fatto in tutti quelli che vengono indicati nelle Linee Guida nazionali ed internazionali.

Trattasi solo di una breve research letter pubblicata su JAMA Oncology poche settimane fa, che assume rilevanza in questo momento (nonostante le sue limitazioni, fra cui il fatto di raccogliere casi in maniera retrospettiva e da singola istituzione), visto l’ingresso dell’immunoterapia anche nel trattamento del tumore polmonare, malattia localmente avanzata, setting sempre “orfano” di innovazioni terapeutiche (sistemiche) e dove il ruolo fondamentale e imprescindibile della radioterapia porta inevitabilmente con sé preoccupazioni in merito alla tossicità polmonare.
In una casistica del Massachusetts General Hospital Hwang e colleghi valutano i pazienti (n = 164, di cui 5% con carcinoma polmonare a piccole cellule) affetti da tumore polmonare in stadio avanzato trattati dal 2013 al 2016 con un PD-1 o PD-L1 inibitore unitamente o meno a trattamento radiante. Nel gruppo di pazienti valutati, 73 avevano ricevuto radioterapia toracica e 91 no: i due gruppi presentavano caratteristiche basali molto simili fatta eccezione per una più bassa proporzione di adenocarcinomi nel gruppo ricevente radioterapia (49% vs 75%), cosi come minor numero di pazienti “oncogene addicted” (EGFR/ALK/ROS1; 4% vs 16%). Particolare attenzione è stata posta al profilo di tossicità (specificatamente tossicità immunorelata) e sopravvivenza.
Non sono state evidenziate differenze significative fra i due gruppi per quanto riguarda la tossicità immunorelata di grado ≥ 2 immune (13,7% vs 15,4%; p = 0,83), per le polmoniti (tutti i gradi di tossicità: 8,2% vs 5,5%; p = 0,54), o per quelle di grado ≥ 2 (4,1% vs 3,3%; p > 0,99). Nel gruppo che aveva ricevuto radioterapia la dose mediana ricevuta risultava simile nei pazienti in cui si era o non si era registrata polmonite (52,8 vs 50,4 Gy; p = 0,76). Nel gruppo dei 73 radiotrattati, 57 avevano ricevuto la radioterapia prima dell’immunocheckpoint inibitore. Viene sottolineato come nessun caso di polmonite sia stato descritto nei 16 pazienti che ricevevano radioterapia fra un ciclo e l’altro di immunocheckpoint inibitore o dopo lo stesso.
In termini di sopravvivenza, quella mediana registrata su tutta la popolazione studiata era pari a 12,1 mesi e la radioterapia si associava ad una non statisticamente significativa riduzione di mortalità (HR = 0,66; p = 0,06).
Sicuramente dati più solidi si otterranno dagli studi in corso nella malattia localmente avanzata, sia nell’immediato, che con adeguati follow-up (NCT02768558, NCT02125461, NCT03035890, NCT02599454).

Studio retrospettivo di coorte condotto in una larga popolazione real world trattata con orchiectomia o analogo LH-RH per una patologia oncologica prostatica. Lo studio viene disegnato con l’intento di confrontare il rischio di eventi cardiovascolari nei due gruppi di pazienti che avevano ricevuto una soppressione dei livelli di testosterone attraverso orchiectomia o castrazione farmacologica.
Il messaggio per il clinico è che la deprivazione androgenica ottenuta su base farmacologica non aumenta il rischio di eventi cardiovascolari rispetto a quella ottenuta attraverso chirurgia. Ad un follow-up mediano di 3,3 anni infatti entrambi i gruppi avevano un rischio similare di eventi cardiaci ischemici (HR 1,16; IC 95%: 0,97 – 1,38).
Da rilevare come ad un periodo di follow-up più breve di 1,5 anni gli eventi cardiaci su base ischemica erano superiori nel gruppo trattato con orchiectomia (HR 1,40; IC 95%: 1,04 – 1,88).
In conclusione, la deprivazione androgenica si associa a un potenziale aumento del rischio di sindrome metabolica ed eventi cardiaci ma questi sono del tutto indipendenti dalla modalità con la quale la soppressione di testosterone viene ad essere eseguita.