Anno XV – numero 651 – 14 novembre 2017

Il lavoro pubblicato sul Journal of Clinical Oncology nel mese di ottobre rappresenta l’evoluzione di uno studio precedente da parte dello stesso gruppo di ricerca (J Clin Oncol. 2017 Jun 10;35(17):1921, leggi abstract), presentando i dati relativi allo studio di fase III randomizzato sull’utilizzo della naldemedina al dosaggio di 0,2 mg verso placebo in pazienti con stipsi indotta da oppioidi, valutata attraverso SBM (spontaneus bowel movement). Lo studio, oltre a presentare dati di efficacia clinicamente e statisticamente significativi (71,1% vs 34,4%; p < 0,0001), è importante per due motivi principali: in primo luogo i pazienti avevano un performance status valutato secondo ECOG minore o uguale a due, escludendo quindi tutta la popolazione con performance scaduti e candidati a best supportive care e molto rappresentata negli studi competitor, inoltre è uno dei pochi studi clinici fatto esclusivamente su popolazione oncologica (gli studi fatti sul naloxegol riguardavano infatti pazienti con stipsi indotta da oppioidi assunti per dolore cronico non oncologico o popolazioni miste – lo studio KODIAC-06, che valutava i pazienti esclusivamente affetti da dolore oncologico, è stato interrotto anticipatamente per low accrual.
Per la rilevanza dell’argomento e le poche evidenze in letteratura, a corollario si segnala un secondo lavoro, pubblicato sulla rivista Pain Medicine sempre nel mese di ottobre (leggi abstract), che rappresenta una della poche revisioni sistematiche della letteratura incentrate su questa tematica. L’articolo, in open access, ha lo scopo di fornire delle linee guida pratiche per il clinico sulla gestione della stipsi indotta da oppioidi e delle problematiche correlate sulla base di una ricerca bibliografica Evidence Based.
L’attenzione verso questa tipologia di problematiche è in continua crescita, sia dal punto di vista clinico che ovviamente dal punto di vista scientifico. Questo rappresenta un aspetto importante poiché risulta sempre più fondamentale nella nostra pratica clinica fare riferimento a raccomandazioni valide basate su livelli di evidenza accettabili volti al miglioramento della qualità della vita dei Nostri pazienti.

Lo studio pubblicato da Fuji e colleghi su Annals of Oncology si occupa del mai concluso dibattito sul cut-off più adeguato per la corretta definizione dello stato dei recettori estrogenici nel carcinoma mammario. Le linee guida più attuali indicano come cut-off ideale per definire la positività del recettore per gli estrogeni l’espressione su almeno l’1% delle cellule tumorali. Clinicamente, tuttavia, è ben risaputo come i tumori con una bassa espressione del recettore estrogenico, tra 1 e 10%, abbiano una sensibilità alla terapia ormonale differente rispetto ai tumori con espressione più elevata del recettore e presentino caratteristiche più simili ai tumori negativi per i recettori ormonali. Queste considerazioni sono ribadite nel lavoro in oggetto, che dimostra su un’ampia casistica di pazienti come i casi con espressione recettoriale tra 1 e 10% ed HER2 negativi abbiano un comportamento clinico simile ai tumori triplo-negativi, in termini di probabilità di ottenere una risposta patologica completa alla chemioterapia neoadiuvante ed in termini prognostici, pur ricevendo un trattamento adiuvante ormonale. Se biologicamente possa essere corretto ritenere negativo per ER un tumore con una espressione <1%, dal punto di vista clinico questa definizione probabilmente perde valore. Raggiungere un consenso univoco sulla definizione corretta dello stato recettoriale è di fondamentale importanza. L’espressione dei recettori ormonali continua essere, ad oggi, l’unico fattore predittivo di risposta alla terapia ormonale e alle combinazioni con farmaci biologici.

Il lavoro pubblicato da Cardoso et al. è il risultato di un importante sforzo collaborativo che ha coinvolto oltre 90 centri in 9 Paesi. L’obiettivo era quello di raccogliere retrospettivamente i dati dei pazienti di sesso maschile con diagnosi di carcinoma mammario. Si tratta di un’entità clinica rara che per essere caratterizzata necessita di una collaborazione e condivisione di casi tra più centri, al fine di migliorarne le conoscenze sulla biologia e ottimizzarne il trattamento. Questo lavoro retrospettivo fa parte di un programma globale più ampio, dal nome International Male Breast Cancer Program. Gli steps successivi prevedono un registro prospettico e il disegno di studi clinici per ottimizzare la gestione clinica di questi pazienti.

Si tratta di una metanalisi su dati pubblicati da sedici studi randomizzati (per un totale di 8.529 pazienti) che hanno valutato il ruolo dell’aggiunta di una terapia target (inibitori di CDK4/6, mTOR e PI3K e agenti anti-HER2) alla sola ormonoterapia in pazienti con tumore della mammella metastatico ormono-positivo. L’obiettivo della metanalisi era valutare il rischio comparativo di sviluppare diversi eventi avversi con l‘aggiunta della terapia target all’ormonoterapia. In particolare, sono stati valutati alcuni eventi avversi per tutte le classi di farmaci: rischio globale di eventi avversi grado 1 – 4 e grado 3 – 4, fatigue grado 3 – 4, rash grado 3 – 4, nausea grado 3 – 4, diarrea grado 3 – 4 ed elevazione di AST e ALT grado 3 – 4. Inoltre, sono stati anche valutati alcuni eventi avversi specifici per ogni classe di farmaco: leucopenia grado 3 – 4, neutropenia grado 3 – 4, anemia grado 3 – 4, trombocitopenia grado 3 – 4 e neutropenia febbrile per inibitori CDK4/6; stomatite grado 3 – 4, iperglicemia grado 3 – 4, polmonite non infettiva grado 3 – 4, ipertensione grado 3 – 4 e ipercolesterolemia grado 3 – 4 per inibitori mTOR; stomatite grado 3 – 4, iperglicemia grado 3 – 4, polmonite non infettiva grado 3 – 4, ipertensione grado 3 – 4, depressione e ansia grado 3 – 4 per inibitori PI3K; eventi cardiaci grado 3 – 4 e riduzione LVEF >15% per agenti anti-HER2.
Globalmente, il rischio di sviluppare eventi avversi di grado 3 – 4 è risultato triplicato per inibitori CDK4/6, duplicato per inibitori mTOR e PI3K e aumentato di 2,5 volte per agenti anti-HER2. Gli effetti collaterali più frequenti per le diverse categorie di agenti target sono stati neutropenia per inibitori CDK4/6, stomatite per inibitori mTOR, iperglicemia per inibitori PI3K e diarrea per agenti anti-HER2 (3 dei 4 studi includevano lapatinib come agente anti-HER2).
Il messaggio principale del lavoro è che l’aggiunta di agenti target alla terapia ormonale aumenta significativamente il rischio di sviluppare eventi avversi. La metanalisi aiuta a stimare quale sia questo rischio per aiutare la discussione con le pazienti dei rischi e benefici di questi trattamenti e, allo stesso tempo, per aumentare la consapevolezza sulla corretta prevenzione, sorveglianza e trattamento di queste tossicità. Inoltre, questa analisi sottolinea l’importanza di implementare i patient-reported outcomes (PRO) negli studi clinici che valutano questi trattamenti per una migliore valutazione del reale impatto di questi trattamenti sulla qualità di vita delle pazienti.

Come è noto, la composizione del microbioma intestinale può influenzare numerosi processi del nostro organismo, tra cui la risposta immunitaria. Nonostante i recenti progressi ottenuti con i farmaci immune checkpoint inibitori in molte neoplasie, in una proporzione non trascurabile di pazienti il trattamento non ottiene l’auspicato controllo di malattia. L’interessante articolo pubblicato su Science da Bertrand Routy e colleghi offre evidenze sia precliniche che cliniche relative all’associazione tra la composizione del microbioma intestinale e l’efficacia degli immune checkpoint inibitori. In particolare, gli autori hanno valutato l’associazione tra l’impiego di terapia antibiotica ed efficacia dell’immunoterapia in una serie di pazienti con varie neoplasie solide, trattati con anti-PD1 o anti-PDL1. Su un totale di 249 pazienti, affetti da tumore del polmone, tumore del rene e dell’urotelio, sia la sopravvivenza libera da progressione che la sopravvivenza globale sono risultate significativamente peggiori nel gruppo che aveva ricevuto terapia antibiotica nei 2 mesi precedenti o nei 30 giorni seguenti l’inizio del trattamento immunoterapico. Gli autori, partendo dall’ipotesi che l’alterazione del microbioma intestinale possa mediare l’effetto negativo della terapia antibiotica sull’efficacia dell’immunoterapia, hanno analizzato la composizione delle feci di 100 soggetti e la composizione della flora batterica è risultata diversa tra rispondenti all’immunoterapia e non rispondenti. In particolare, il batterio Akkermansia muciniphila è risultato molto più presente nelle feci dei rispondenti rispetto ai non rispondenti. Infine, gli autori descrivono esperimenti di laboratorio su “topi avatar”, sottoposti a “trapianto di feci” prelevate da pazienti, sia rispondenti che non rispondenti all’immunoterapia, che subivano l’inoculazione di cellule tumorali e venivano trattati con i farmaci immunoterapici. La risposta all’immunoterapia è risultata migliore nei topi “trapiantati” con feci di pazienti che avevano risposto al trattamento: in particolare, la sensibilità all’immunoterapia può essere ottenuta, nel modello murino, colonizzando l’intestino del topo con il batterio Akkermansia muciniphila. In sintesi, l’aspetto interessante del lavoro è che suggerisce non solo un possibile meccanismo di resistenza, ma lascia intravedere possibilità di intervento terapeutico, mediante modificazione del microbioma intestinale.