Anno XV – numero 650 – 7 novembre 2017

La metanalisi di Wallis e coll. nasce dalla stringente necessità di definire il ruolo di abiraterone acetato rispetto a docetaxel nel setting di pazienti metastatici ormono-sensibili, alla luce dei recenti risultati positivi dimostrati con abiraterone acetato negli studi LATITUDE e STAMPEDE. La metanalisi è stata condotta sui 6.067 pazienti arruolati negli studi GETUG-AFU 15, CHAARTED e STAMPEDE con docetaxel e nei due studi LATITUDE e STAMPEDE con abiratenone. Il 25,7% dei pazienti aveva ricevuto abiraterone acetato ed ADT, il 19,5% docetaxel in associazione ad ADT e il 54,9% sola ADT. L’analisi combinata dei dati ha confermato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza globale (OS) a favore di docetaxel in associazione ad ADT rispetto alla sola terapia androgeno-soppressiva (pooled HR: 0,75; IC 95%: 0,63 – 0,91) ed un altrettanto significativo vantaggio a favore di abiraterone in associazione ad ADT rispetto alla sola ADT (pooled HR: 0,63; IC 95%: 0,55 – 0,72). Il confronto indiretto tra i due trattamenti non ha dimostrato differenze statisticamente significative in termini di OS (HR: 0,84; IC 95%: 0,67 – 1,06).
Attualmente nei pazienti con malattia metastatica ormono-sensibile “high volume” alla diagnosi l’associazione up-front di docetaxel per 6 cicli alla terapia androgeno-soppressiva rappresenta lo standard di trattamento. Alla luce dei risultati degli studi LATITUDE e STAMPEDE, nonchè dei risultati di questa metanalisi e del miglior profilo di tollerabilità, abiraterone acetato rappresenta un’alternativa ragionevole in pazienti metastatici alla diagnosi, con malattia ad alto rischio. Al momento tuttavia abiraterone acetato è prescrivibile solo in modalità off-label.

Studio osservazionale prospettico condotto in Svezia su oltre 115.000 pazienti con diagnosi di carcinoma della prostata seguiti in un arco temporale compreso tra il 1998 e il 2012. Lo scopo primario dello studio era comprendere come le comorbidità (definite secondo Charlson comorbidity index) influissero sulla mortalità cancro-specifica. Questo studio riporta come le comorbidità (dopo aver normalizzato il rischio di morte per caratteristiche dei pazienti e della neoplasia) non aumentano la mortalità cancro-specifica pur mantenendo un ruolo come fattori di rischio di morte per tutte le cause. Il messaggio clinico rimane quello di considerare attentamente le comorbidità del paziente nella definizione di un percorso terapeutico, in quanto il carcinoma della prostata spesso non risulta essere la causa di morte del paziente.

L’invecchiamento della popolazione, particolarmente evidente nei Paesi occidentali, porta spesso a sottolineare l’incremento del numero assoluto dei pazienti oncologici anziani, ma dal punto di vista epidemiologico i pazienti oncologici giovani meritano la massima attenzione. L’analisi pubblicata su Lancet Oncology fotografa i tumori diagnosticati, nel mondo, nei soggetti tra 20 e 39 anni. I numeri fanno riflettere: nel 2012, si è registrato nel mondo quasi un milione di nuovi casi di tumore in questa fascia di età, con un numero di morti superiore a 350.000. Si tratta di numeri molto rilevanti, se solo pensiamo all’impatto in termini di anni di vita persi a causa di queste morti, nonché all’impatto della diagnosi e del trattamento in soggetti colpiti dal tumore in un’età così cruciale per il completamento degli studi, l’attività lavorativa, la formazione di una famiglia, la frequente presenza di figli piccoli. Gli autori sottolineano che i numeri risultano particolarmente elevati nelle donne, dal momento che i tumori più frequenti sono il tumore della mammella, il tumore della cervice, il tumore della tiroide, le leucemie e il tumore del colon-retto. Come prevedibile, la fotografia mondiale descrive una netta eterogeneità tra varie realtà economiche e geografiche, con un’incidenza complessiva di tumori maggiore nei soggetti giovani dei Paesi economicamente più sviluppati, ma con una mortalità “ribaltata” e maggiore nei Paesi a basso sviluppo economico. Questi dati devono rappresentare il punto di partenza per numerose importanti riflessioni sui fattori di rischio, sulla rilevanza della prevenzione primaria e secondaria, sulla disparità di accesso ai trattamenti efficaci.

Trastuzumab deruxtecan è un promettente agente anti-HER2 che in futuro potrebbe costituire una nuova arma terapeutica per i pazienti con tumori HER2+ o addirittura per quelli con espressione di HER2 al di sotto della soglia utilizzata clinicamente per definire l’iperespressione recettoriale. Infatti il meccanismo d’azione (tipico degli ADC [antibody-drug conjugates] di nuova generazione) potrebbe consentire di ottenere un’attività clinicamente rilevante anche in tumori dove l’espressione di HER2 non raggiunge un livello tale da determinare “addiction” al segnale oncogenico del recettore. Questo farmaco potrebbe quindi cambiare in futuro con algoritmi terapeutici per i tumori HER2 “addicted”, ma anche per quelli dove l’amplificazione di HER2 è eterogenea o concomitante ad altri driver molecolari, ad es. mutazioni di PI3K. Nella fase 1, recentemente pubblicata, non sono emersi segnali preoccupanti di safety e l’attività è risultata drammatica (ORR 43%, DCR 91%) considerando la popolazione dello studio, costituita da pazienti pesantemente pretrattati e/o resistenti a trastuzumab e/o HER2 negativi.

I pazienti affetti da tumori germinali che ricadono dopo la chemioterapia ad alte dosi hanno scarse possibilità di rispondere ad ulteriori trattamenti; infatti alcuni studi in fasi precoci con terapie a bersaglio molecolare come imatinib, sunitinib, talidomide e trastuzumab hanno dato risultati negativi. Recentemente, gli studi con pazopanib hanno fornito un certo segnale di attività. L’immunoterapia con inibitori di PD-1 e PD-L1 ha dimostrato risultati notevoli in una varietà di malattie solide avanzate dopo la progressione ai trattamenti convenzionali. Valutazioni precliniche hanno dimostrato che l’espressione PD-L1 è presente nel 73% di tutti i seminomi e nel 64% dei non seminomi.
Questo rappresenta il primo studio clinico pubblicato che valuta l’utilizzo di immune checkpoint inhibitors nei pazienti con tumori germinali che progrediscono al platino. Pembrolizumab si è rivelato un farmaco ben tollerato ma non ha mostrato alcuna attività clinica, in particolare non vi sono state risposte tra i 12 pazienti trattati. Inoltre, la piccola coorte di pazienti limita la trasferibilità del dato ottenuto.
Altri studi sono in corso per indagare singoli agenti o combinazioni di immune checkpoint inhibitors nei tumori germinali metastatici. Inoltre occorre considerare che la colorazione in immunoistochimica di PD-L1 è stata eseguita su tessuto tumorale archiviato che pertanto non rappresenta lo stato immunitario o il microambiente tumorale al momento del trattamento con tali farmaci. Questo studio per di più non era guidato da biomarkers poiché tutti i pazienti erano arruolabili indipendentemente dall’espressione PD-L1.
In conclusione, questo è il primo studio clinico che valuta le riposte a trattamenti con immune checkpoint inhibitors in questo setting di pazienti. Il singolo agente pembrolizumab non ha dimostrato un beneficio nei pazienti refrattari alla chemioterapia. È necessario indagare se esistono dei meccanismi di resistenza e definire possibili nuove combinazioni di terapia.